肺大細胞神經內分泌癌 | 基因分型指導下的精準診療或將帶來更多...

肺大細胞神經內分泌癌 | 基因分型指導下的精準診療或將帶來更多獲益

2020-07-18 來源：醫脈通

肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC）是一種少見的、預後較差的肺部惡性腫瘤，臨床目前並無明確的標準治療方案，一般會選擇小細胞肺癌（SCLC）常用的順鉑/卡鉑聯合依託泊苷化療方案進行治療。有些情況下，也會選擇非小細胞肺癌（NSCLC）常用的順鉑/卡鉑聯合培美曲塞化療方案。但哪種治療方案的效果更好？或者是否可以嘗試其他治療方法如靶向或免疫治療？由於LCNEC發病率較低的原因，這些問題一直以來鮮有臨床研究涉足。

19年底，北京大學腫瘤醫院趙軍教授、卓明磊教授、美國MD Anderson 癌症中心張建軍教授等針對LCNEC的一項國際多中心研究在權威期刊Clinical Cancer Research（IF=8.911）發表。研究探索了通過基因分型的方法輔助制定LCNEC臨床治療方案的可行性。

該研究納入了63例LCNEC患者，其中44例來自北京大學腫瘤醫院（BJ組），19例來自美國德克薩斯安德森癌症中心（MDA組）。54例患者一線治療分別接受了不同化療方案，包括SCLC常用順鉑/卡鉑聯合依託泊苷治療（SCLC-PE）、NSCLC常用順鉑/卡鉑聯合培美曲塞治療（NSCLC-PEM），在NSCLC和SCLC中通用的順鉑/卡鉑聯合吉西他濱/紫杉烷（NSCLC-GEM/TAX）。研究採用NGS測序方法，分別對患者腫瘤組織和釋放到血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測，並基於患者的基因分型分析了不同一線化療方案的療效，以及對患者生存情況的影響。

1.  無創ctDNA基因檢測準確度高

研究發現，無論是在組織樣本還是血液樣本中，國內BJ組LCNEC患者最常見的突變基因分別是TP53、RB1、SMARCA4、NOTCH1、KEAP1等，國外MDA組中，TP53和RB1基因也較為常見。此外，STK11在MDA組中更為常見，這可能是源於兩組患者的種族差異。

圖1 BJ隊列中LCNEC腫瘤的癌基因突變圖譜（A）腫瘤DNA的NGS (n=28) （B）cfDNA的NGS (n=39)

研究為進一步評估使用ctDNA進行LCNEC腫瘤基因組分析的可靠性，針對BJ組23例患者同時進行腫瘤組織DNA和ctDNA 檢測，共有20名患者同時在ctDNA和腫瘤組織檢測到突變 (圖2)。儘管LCNEC腫瘤基因異質性很高，腫瘤組織DNA和ctDNA依然能夠檢測出56%的共享突變，並且常見基因的檢測一致率非常高，如RB1達90%，TP53達85%，PTEN達95%、FGFR1達90% 、FGFR4達95%。這表明，ctDNA測序對晚期LCNEC腫瘤基因分析，特別是高頻突變基因分析準確度很高，對於無法獲得充足的組織樣本檢測的晚期患者來說意義重大。

圖2 從20例患者的腫瘤DNA和cfDNA中檢測到癌症基因突變

2. 基因分型指導治療患者呈現敏感性差異

根據LCNEC中常見基因突變，將患者分為SCLC-like LCNEC和與NSCLC-like LCNEC。標準1根據患者是否同時攜帶RB1和TP53基因突變進行劃分，標準2根據患者是否同時攜帶RB1、PTEN、FGFR1/FGFR4、TP53基因突變進行劃分，是為SCLC-like LCNEC，否為NSCLC-like LCNEC。

不論依據標準1還是標準2，相較於NSCLC-like的LCNEC患者， SCLC-like LCNEC患者化療反應率更高，但SCLC-like LCNEC患者生存較差 (中位9.8 個月 vs. 14.4 個月)。根據標準2分析，結果顯示SCLC-like的LCNEC患者對於SCLC-PE方案的疾病控制率及反應率優於NSCLC-PEM或NSCLC-GEM/TAX方案。在NSCLC-like的LCNEC腫瘤患者中，三種方案在疾病控制率和反應率上均未顯示出明顯差異。

圖3 基因組分型與不同化療方案的反應有關DCR:疾病控制(完全緩解+部分緩解+病情穩定)率。RR:有效(完全緩解+部分緩解)率

進一步分析不同化療方案對於患者生存的影響，結果顯示，SCLC-like和NSCLC-like患者選擇SCLC-PE化療方案相對於使用NSCLC-PEM和NSCLC-GEM/TAX方案具有更長的無進展生存期，但總生存均未顯示出差異。此外，依據標準2，NSCLC-like與 SCLC-like患者對於NSCLC-GEM/TAX和NSCLC-PEM顯示出不同的敏感性。

圖4 不同化療方案LCNEC患者的生存與基因組分型相關。

說了這麼多研究結果，大家聽起來可能有點暈，簡單總結來說，攜帶常見基因與否，患者對治療方案的反應不同，尤其是該研究首次提出的標準2劃分方法中，患者對於不同的化療方案敏感性產生了差異。這表明基因分型的方法對於治療方案具有一定的指導意義，但由於樣本量較小，還需進一步的研究證實。

3. LCNEC靶向或免疫治療有效性還需大樣本研究證實

在本研究入組的LCNEC患者中，有5位患者檢測到靶向藥物相關敏感突變，包括3例EGFR L858R變異，1例EGFR T790M變異，1例EML4-ALK變異。其中3位攜帶EGFR L858R變異的患者在化療後，採用了EGFR-TKI抑制劑吉非替尼和艾洛替尼進行靶向治療，均實現了疾病緩解。這說明LCNEC患者也是潛在的靶向治療獲益人群。
免疫治療改變了很多腫瘤的治療現狀，國外也有研究數據和病例報導表明LCNEC患者採用免疫檢查點抑制劑治療的有效性[1-3]，免疫治療生物標誌物PD-1和TMB（腫瘤突變負荷）作為獨立的免疫治療生物標誌物在NSCLC和SCLC中均有報導，那麼它們沒有理由不可以指導SCLC-Like 和NSCLC-Like的LCNEC免疫治療，但我國尚無類似研究，仍需大樣本前瞻性研究進行驗證。

趙軍、卓明磊教授團隊的研究為LCNEC的臨床精準治療方案的選擇提供了基因分型層面的證據。此外，也表明通過NGS技術聯合大基因Panel檢測，對於全面尋找靶向治療驅動基因及免疫治療TMB評估，探索化療以外的其他治療方式，改善LCNEC患者的治療現狀的可行性。得益於科學技術的發展，相信在不遠的未來，LCNEC這樣的少見腫瘤終會找到有效治療方法。

卓明磊教授

北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科  副主任醫師

臨床醫學博士、生化與分子生物學博士

中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員會委員

北京醫學獎勵基金會肺癌專業青年委員會副秘書長

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會青年委員會委員

北京腫瘤病理精準診斷研究會青委會常委

參考文獻：

1. Levra M G  MJ, Valette C A , et al. P1.07-012 Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Large Cell Neuroendocrine Lung Cancer: Results from a French Retrospective Cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology 2017;12(1):S702-S3. 696 2. Wang VE, Urisman A, Albacker L, Ali S, Miller V, Aggarwal R, et al. Checkpoint inhibitor is active against large cell neuroendocrine carcinoma with high tumor mutation burden. Journal for immunotherapy of cancer 2017;5(1):75 doi 10.1186/s40425-017-0281-y. 3. Mauclet C, Duplaquet F, Pirard L, Rondelet B, Dupont M, Pop-Stanciu C, et al. Complete tumor response of a locally advanced lung large-cell 722 neuroendocrine carcinoma after palliative thoracic radiotherapy and immunotherapy with nivolumab. Lung cancer 2019;128:53-6 doi 724 10.1016/j.lungcan.2018.12.006

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