可治癒!胰腺神經內分泌腫瘤治療全策略

神經內分泌腫瘤（NENs）是一類起源於神經內分泌系統細胞和肽能神經元，表現為惰性、緩慢生長的低度惡性到高轉移性等明顯惡性的異質性腫瘤。

發生於胰腺者稱為胰腺神經內分泌腫瘤（pNENs）。pNENs是一類少見的腫瘤，佔胰腺腫瘤的3%～5%。但最近幾年，pNENs的發病率一直在上升。

一

早期可治癒的胰腺腫瘤—神經內分泌腫瘤

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胰腺癌 VS 胰腺內分泌腫瘤

（1）胰腺癌和胰腺神經內分泌腫瘤都發生在胰腺，但這兩種疾病的表現、治療方法、治療結果差別非常大。胰腺癌，被稱為「癌中之王」，惡性程度極高，而胰腺神經內分泌腫瘤則是為數不多的可以治癒的胰腺惡性腫瘤之一。

（2）神經內分泌腫瘤分為兩大類：有功能性和無功能性。近年來研究發現胰腺內分泌腫瘤易出現轉移，特別是無功能性的神經內分泌腫瘤，轉移發生率超過50%。

二

胰腺神經內分泌腫瘤十分隱蔽

胰腺內分泌腫瘤的隱蔽性是由於它在體內的位置所致，前面有胃遮蓋，左面是十二指腸的包繞，右面是脾。而它的隱蔽性導致他難以被診出。所以病人的自查就變得十分重要。

若發現以下症狀，就要及時就診了。胰腺內分泌腫瘤早發現、早治療才是關鍵！

1、胃口很好，肥胖，但經常有低血糖表現、經常無故昏厥，口服甜食可以緩解，甚至有神經系統症狀。

2、胃痛；胃潰瘍很難癒合，服用胃藥，症狀卻逐漸加重。

3、經常腹瀉，以為是腸炎，服用各種藥物無效，症狀愈發加重；頑固性腹瀉、水樣腹瀉，嚴重低鉀乏力，以致脫水。

4、經常出現皮膚潮紅，發熱；皮膚遊走性壞死性紅斑。

三

分級標準

G1(低級別)：核分裂象(10HPF)

G2(中級別)：核分裂象(10HPF) 2~20，Ki-67標記率(%)3~20。

G3(高級別)：核分裂象(10HPF)>20，Ki-67標記率(%)>20。

四

pNENs的相關生物學標記物

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常用的生物學標記物

嗜鉻分泌蛋白A（CgA）、嗜鉻分泌蛋白B（CgB）、嗜鉻分泌蛋白C（CgC）是神經內分泌顆粒的主要成分。

（1）抗嗜鉻粒蛋白抗體（單克隆抗體LK2H10）是針對嗜鉻分泌蛋白A診斷中最常利用的抗體，針對嗜鉻分泌蛋白B、嗜鉻分泌蛋白C的抗體不常規使用。

（2）CgA在神經內分泌細胞中具有較高的表達，它和syn一起被認為是神經內分泌腫瘤的首選指標。CgA是一種特異性神經內分泌標記物，但免疫染色隨腫瘤細胞分泌顆粒的密度變化而變化。作為診斷指標，CgA的敏感度為66%，特異度為95%，總準確率為71%。

目前大多數研究表明，CgA水平與pNENs的預後之間存在明顯的關係。帕金森病、高血壓、糖皮質激素治療、慢性萎縮性胃炎、腎衰竭、肝衰竭或生理情況如懷孕等可能會顯示假陽性結果。而且，質子泵抑制劑類藥物(PPIs)及生長抑素類似物也會影響其檢測的準確性。

（3）syn是一種完整的膜鈣蛋白結合糖蛋白，是神經元突觸小泡的主要成分。syn存在於細胞質的微泡中，而不存在於細胞顆粒中。它是最靈敏的神經內分泌標記物，在高分化和低分化神經內分泌細胞中都有表達。

Uccella等的研究表明，syn也在非神經內分泌腫瘤細胞中表達，如腎上腺皮質癌、神經母細胞瘤、嗅神經母細胞瘤和尤文肉瘤。神經元特異性烯醇化酶（NSE）的異常增高也提示神經內分泌瘤的可能性。雖然被廣泛使用，但其特異度不高。

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免疫組化標記物

（1）Ki-67在正常細胞和腫瘤細胞的細胞核中均有表達，可發生在細胞周期的各個階段（G1、G2、S、M），但G0期不表達。

Ki-67標記指數是指免疫反應性標記細胞佔總細胞數的百分比，與腫瘤的生長指數密切相關，在pNENs的分級及評估預後方面很大的臨床意義。

我國神經內分泌腫瘤診斷指南（共識）中明確指出，要評估熱點處 500~2000個腫瘤細胞的 Ki-67 陽性指數作為NENs診斷依據。最近有結果證明，將Ki-67與其他臨床病理學指標綜合考慮，會獲得更精準的預後評估。

（2）CK19在成年人胰腺的外分泌組成部分中高度表達，在胰腺內分泌組成部分中卻不表達。

在分化良好的pNETs中，異常的CK19、CD117（c-kit）被認為是獨立的預後標記物。

（3）生長抑素受體家族（SSTRs）中SSTR2和SSTR5具有較高的靈敏性，在NETs和NECs都能表達。

（4）胰島素增強子結合蛋白-1（ISL1）和胰十二指腸同源盒（PDX-1）為pNENs特有的標記物，在其他神經內分泌瘤中不可見。

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激素和參與激素合成及代謝的酶

（1）血液中特定激素的增高往往提示特定的pNENs。如胰島素瘤分泌胰島素，胃泌素瘤分泌胃泌素，胰高血糖素瘤分泌胰高血糖素，VIP瘤分泌血管活性腸肽，生長抑素瘤分泌生長抑素等。

（2）蛋白基因產物9.5（PGP9.5）、泛素羧基末端水解酶1（UCHL-1）在神經元、神經纖維、多種神經內分泌細胞中均有表達，可用於診斷NENs。

（3）多巴脫羧酶（DOPA）廣泛分布於分化良好和分化較差的NENs中。

五

胰腺內分泌腫瘤的治療手段

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手術治療是首選

對於胰腺內分泌腫瘤患者正確的方式才是關鍵。目前胰腺內分泌腫瘤首選的治療手段就是手術，通過手術根治腫瘤或控制其發展，同時消除了腫瘤引起的內分泌紊亂症狀，提高化療的效果。

即使胰腺內分泌腫瘤發生轉移，只要能夠早發現、早治療，通過手術切除原發腫瘤及轉移灶同樣可以達到和未發生轉移時的療效！

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奧曲肽為基礎的治療

生長抑素類似物奧曲肽（包括長效）、蘭瑞肽可以與SSTR2/SSTR5結合，現在均已被批准應用於pNETs的治療。功能性影像可以預測生長抑素類似物的療效，但是沒必要應用其指導治療。

對於惰性、非功能性的pNETs患者來說，治療時機尚存爭議。pNETs患者相比與小腸NETs、中分化腫瘤，肝外轉移，CgA水平上升的患者來說，生長抑素類似物的療效有限。

無症狀的高腫瘤負荷或緩慢進展的pNETs患者可接受生長抑素類似物治療。

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靶向治療

分子靶向治療的主要適應證為高度分化的pNETs接受最佳支持治療或生長抑素抑制劑治療後進展的患者。根據RCTs研究結果，現有靶向藥物對PFS有獲益但是OS無獲益。目前，舒尼替尼和依維莫司已被批准應用於pNETs。

（1）舒尼替尼

舒尼替尼是一個針對多靶點的TKI，在一項試驗結果表明，所有患者的ORR為17.6%，CR為5.9%，中位DOR為18.48個月。

（2）依維莫司

依維莫司是一種mTOR抑制劑，在一項隨機、雙盲、多中心試驗(RADIANT-3, NCT00510068)中，對局部晚期或轉移性PNET患者接受依維莫司治療的安全性與有效性進行評估。

試驗結果表明，調查員放射學檢查評估的兩組患者（依維莫司+BSC VS 安慰劑+BSC）的中位PFS為11個月 VS 4.6個月。

中央放射學檢查評估的兩組患者（依維莫司+BSCVS 安慰劑+BSC）的中位PFS為13.7個月 VS 5.7個月。

根據放射學檢查判定的兩組患者（依維莫司+BSCVS 安慰劑+BSC）的中位PFS為11.4個月 VS 5.4個月。

研究者確定的依維莫司組的ORR為4.8%，沒有患者完全反應（CR）。兩組間OS差異無統計學意義。

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多肽受體靶向放療（PRRT）治療

若生長抑素受體顯像（SRS）提示病灶有放射性攝取時，PRRT 可作為神經內分泌腫瘤患者的一種治療選擇。PRRT 採用放射性核素標記的生長抑素類似物（SSA）進行治療。

目前，臨床常用來標記的放射性同位素為90 釔（90Y）和177 鑥（177Lu），兩者在射線種類、粒子能量和組織穿透能力方面各有不同。

End

【重要提示】本公號【家屬說】文章信息僅供參考，具體治療謹遵醫囑！

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