肝炎病毒家族中被忽視的「殺手」,你了解嗎?

2021-01-09 騰訊網

不久前，世界衛生組織提出「2030年消除病毒性肝炎作為公共衛生威脅」的目標，我國在B型肝炎的防控上取得了舉世矚目的成就，但是C型肝炎防治工作仍需努力。對於C型肝炎，你了解多少呢？

C型肝炎知多少

丙型病毒性肝炎，簡稱為C型肝炎，是一種由C型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，可導致肝臟慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌。

HCV主要經血液傳播，途徑包括：

（1）經輸血和血製品、單採血漿回輸血細胞傳播。

（2）經破損的皮膚和黏膜傳播。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2% ，合併HIV感染時，傳播的危險性增至20%。

HCV屬於RNA病毒，其基因組內基因能編碼一長約3000個胺基酸的多聚蛋白前體。該前體經宿主細胞和病毒自身蛋白酶作用後，可裂解成獨立病毒蛋白，包括3種結構蛋白和4種非結構蛋白。HCV的基因易變異，目前已知的HCV可至少分為6個基因型及多個亞型。

人造病毒有何用

自從C型肝炎病毒被發現以後，C型肝炎治療藥物的篩選就成了刻不容緩的任務。而要想篩選C肝治療藥物，就必須有C肝病毒細胞培養模型。

德國病毒學家巴騰許拉格（Ralf Bartenschlager）首先用萊斯（Charles M. Rice）教授所構建的，被證明可以感染黑猩猩的C肝病毒的「共有基因序列」去感染肝臟細胞，但是卻失敗了。後來他在構建模型時去掉了C肝病毒基因組中那些與RNA複製無直接關係的部分，構建出了精簡的人造病毒——複製子。這一次，試驗終於成功的感染了肝臟細胞。

隨後，巴騰許拉格等人對複製子病毒RNA進行了一系列改進，終於得到了可以在培養細胞中高效複製的「C肝病毒RNA」。該「C肝病毒RNA」不會產生出完整的C肝病毒顆粒，但可以在細胞中繁殖。該感染模型可用來研究C肝病毒RNA複製的生物學機制並用來篩選抑制C肝病毒複製的候選藥物，為C肝泛基因型療法奠定了基礎。

C肝患者迎來新曙光

目前C肝泛基因療法中用到的直接抗病毒藥物（DAAs）主要包括NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑和NS5A複製複合物蛋白抑制劑三大類。

NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑通過與NS3/4A蛋白酶活性中心發生可逆共價或非共價結合，競爭性地抑制酶活性，在翻譯後水平上幹擾HCV複製，從而迅速降低HCV的RNA水平。

NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶，參與HCV的RNA複製過程。根據其結合位點的不同，NS5B聚合酶抑制劑又可分為核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑兩大類。

NS5A複製複合物蛋白抑制劑通過抑制NS5A的高度磷酸化，或改變NS5A的亞細胞定位，從而幹擾HCV病毒基因組的複製和子代病毒組裝過程。

然而，值得注意的是，因為HCV易變異，感染宿主後，經一定時期，HCV感染者體內的HCV變異株類型會發生變化，即NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶點可能出現替代突變，進而影響DAAs治療的敏感性。因此，在用DAA治療的過程中，應高度重視C肝病毒的變異。

雖可治癒挑戰尚存

C肝是醫學史屈指可數能夠被治癒的慢性疾病之一。如今，C肝患者幾乎都能被治癒。人類與C型肝炎的鬥爭似乎已經進入了尾聲，但實際上，同樣為肝炎病毒，A肝和B肝的預防疫苗早已被使用多年，而C肝的預防疫苗依舊沒能被研發出來。相比於A肝和B肝病毒，C肝病毒更容易變異，使得C肝疫苗開發更加困難。此外，在全球範圍內推廣C肝的直接抗病毒治療依然任重道遠，只有進一步降低用藥成本，才能更好地惠及全球病患。

作者：藥葫蘆娃醫藥生物技術科普組供稿

中國藥學會科技開發中心、光明網科普事業部聯合發布

【來源：光明科普】

版權歸原作者所有，向原創致敬

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