特別關注|誘發肝癌?基因治療病毒載體的安全性再受質疑

2021-01-11 BioArt生物藝術

撰文 | Leon

血友病患者經常缺乏一種蛋白質因子（黃色），它們是血液凝塊的組成部分。（圖源：DENNIS KUNKEL）

近日，基因治療領域傳來了一個令人不安的消息：一位血友病患者參與了一項臨床試驗，被注射了一種攜帶治療性基因的病毒。結果，這位患者被檢查出了肝癌，這是許多人沒有預料到的。美國食品和藥物監督管理局(FDA)已經勒令停止了相關的臨床試驗。開展這項研究的公司叫uniQure，來自荷蘭，目前正在調查到底是不是病毒本身導致了癌症的發生。

一些基因治療領域的專家認為，這是不太可能發生的事情，因為這個病人本身患有其他的疾病，使他更易於罹患肝癌。儘管如此，科學家們還是表示，他們仍然無法排除腺相關病毒 (AAV) 致癌的可能性。AAV是一種病毒載體，數百項基因治療的臨床試驗中都用到了AAV。「每個人都想知道到底發生了什麼，」皇后大學（Queen’s University）的血友病專家David Lillicrap說，他並沒有參與到uniQure公司的研究中來。

血友病患者會有各種形式的凝血障礙，而基因療法是該領域最成功的療法之一。UniQure公司開發的針對B型血友病（hemophilia B）的基因療法似乎效果不錯。根據其公布的最新研究結果，接受了治療的54名患者中，有52人在6個月後不再需要重新注射factor IX（一種促進凝血的蛋白質）。

圖源：uniQure公司官網

uniQure公司一直在持續監測著臨床試驗參與者的安全狀況。12月21日，uniQure公司透露，研究人員通過腹部超聲的方法在一名患者體內發現了一個肝臟的腫塊。該病人於2019年10月接受過uniQure公司的基因治療。新聞一出，美國FDA暫停了該公司的三項血友病治療臨床試驗。這一消息也導致uniQure公司的股價暴跌，其他致力於AAV載體基因治療的公司股價也隨之暴跌。

圖源：Bloomberg

儘管如此，我們仍有理由相信，臨床試驗中所用到的AAV病毒載體並不是導致肝臟癌症的原因。uniQure公司的負責人指出，患者的年紀較大，而且患有肝病，增加了癌症的風險。25年前，患者還感染過乙型和C型肝炎病毒。這些病毒的慢性感染與80%的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）病例密切相關，而肝細胞癌正是在這位臨床試驗參與者身上發現的肝癌類型。但是，美國FDA和其他機構的擔心也是有道理的，因為已經有相關的研究證實，AAV病毒載體可以在小鼠模型中誘導癌症的發生。

由AAV病毒載體遞送的DNA分子通常會在細胞核中「自由漂浮」，不影響基因組的正常運作。但在小鼠身上的研究表明，AAV有時會把它攜帶的貨物整合到受體細胞的染色體DNA中，從而導致肝癌的發生。去年的一項用狗作為模型的研究報告說，用於治療A型血友病（hemophilia A）的AAV病毒載體可以在染色體中插入外來的DNA，並且觸發了細胞的快速分裂。

但是，在接受治療數年後，這些狗並沒有長出腫瘤。血友病專家David Lillicrap認為，從這位患者接受AAV基因治療到現在才一年的時間，很難想像AAV居然會是引發肝癌的主要原因。不過，他補充說，如果患者已經因為肝炎的感染而患有慢性的肝臟腫瘤，AAV插入到肝細胞的基因組以後可能會對腫瘤細胞的生長起到了一種刺激的作用。

為了查明是否發生了這種情況，uniQure公司首先需要通過液體活檢的方法來確認，這些肝細胞確實已經發生了癌變，然後分析細胞樣本裡面基因組DNA的變化。美國費城兒童醫院（Children’s Hospital of Philadelphia）的專家Denise Sabatino曾經主導過相關的研究【1】。他認為，如果後續的研究發現，病人身上的腫瘤是由完全相同的細胞組成的，而且這些細胞的基因組DNA有AAV插入的痕跡，那麼他的肝癌很有可能是由AAV誘發的。「研究者要在所有腫瘤細胞基因組DNA的同一個位點找到AAV插入的痕跡，才能夠證實AAV病毒載體與肝癌的相關性。」

uniQure公司預計在未來的幾個月內完成這些研究。血友病專家David Lillicrap說，如果後面的研究證實，臨床試驗使用的AAV病毒載體確實與癌症的發生有關，這無疑加重了人們對於基因療法安全性的擔憂。尤其是對於那些使用了高劑量AAV進行基因治療的患者，以及已經有肝臟損傷的老年患者。

原文連結

https://www.sciencemag.org/news/2020/12/liver-tumor-gene-therapy-recipient-raises-concerns-about-virus-widely-used-treatment

參考文獻

1. Nguyen, G. N. , Everett, J. K. , Kafle, S. , Roche, A. M. , & Sabatino, D. E. . (2020). A long-term study of aav gene therapy in dogs with hemophilia a identifies clonal expansions of transduced liver cells.Nature Biotechnology, 1-9.

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