正常人體細胞含有的46條染色體經過DNA複製變成46對姐妹染色單體，並在隨後的有絲分裂期被均等地分配至兩個子細胞，從而實現親代與子代之間遺傳物質的穩定傳遞。此過程受到細胞的嚴密調控，極細微的錯誤也可能導致子細胞染色體數目的異常，以及染色體的不穩定性和細胞的癌變。
11月14日，浙江大學生命科學研究院汪方煒實驗室在EMBO Reports上在線發表了題為「A kinase-dependent role for Haspin in antagonizing Wapl and protecting mitotic centromere cohesion」研究論文，闡述姐妹染色體粘連調控和染色體穩定性保護的新機制。
姐妹染色單體配對的建立和維繫依賴於黏連蛋白複合體（cohesin）形成的環狀結構。在細胞進入有絲分裂的早期，染色體臂上的cohesin在其調節亞基Wapl的作用下被大量去除，而著絲粒部位的cohesin必須予以保留，以確保所有的染色體均能與紡錘體正確連接並整齊地排列在中期赤道板上。
今年3月，汪方煒實驗室就在Current Biology上與東京大學的研究人員「背靠背」發表論文，發現了cohesin的調節亞基Pds5B通過結合蛋白激酶Haspin氨基端的保守基序PIM（Pds5-interacting motif）將Haspin招募至染色體的著絲粒區；通過實驗手段破壞Pds5B與Haspin的結合，則會導致姐妹染色體粘連缺陷和染色體不穩定性的發生【1】（下圖）。
在最新的這項研究中，汪方煒實驗室的博士生梁材和陳親富等發現，Haspin的激酶域對於姐妹染色體粘連具有重要保護作用。進一步的機理研究顯示，一方面，Haspin的激酶域以較強的親和力結合Wapl的重要基序PIM，從而競爭性地阻礙Pds5B結合Wapl的PIM；另一方面，Haspin磷酸化Wapl的PIM並直接削弱Wapl結合Pds5B的能力。通過這一雙重機制，Haspin活性激酶域有效地抑制了Wapl與Pds5B的結合，拮抗了Wapl對著絲粒區cohesin的去除作用，確保了姐妹染色體的正常粘連和分離，從而實現對染色體穩定性的保護（下圖）。
這些研究結果鑑定了Haspin的新底物Wapl，以及Wapl磷酸化修飾調控黏連蛋白複合體環狀結構的新通路，闡明了Haspin如何「以少勝多」有效抑制著絲粒區Wapl活性進而保護姐妹染色體粘連的分子機制。此項研究成果有助於深入理解癌細胞染色體不穩定性的發生原因，並啟發基於腫瘤細胞染色體粘連缺陷的抗癌研究。
參考文獻：
1、Zhou, Linli, et al. "The N-Terminal Non-Kinase-Domain-Mediated Binding of Haspin to Pds5B Protects Centromeric Cohesion in Mitosis." Current Biology 27.7 (2017): 992-1004.
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