由中國、英國和美國的科學家組成的國際協作組日前在深圳、倫敦和華盛頓同時宣布啟動國際千人基因組計劃，該計劃最終將得到一張精度很高而且覆蓋整個人類基因組的遺傳變異圖譜，以幫助研究人員更快地精確鎖定與疾病相關的基因變異點。作為人類基因組計劃的延續和發展，千人基因組計劃將成為基因組科學研究向臨床醫學邁進的重要轉折點。
初衷：認識不同人群間的差異
「任何兩個人在基因水平上99%以上是一樣的，只有小部分的基因組序列因人而異。了解這些差異能幫助我們了解人與人之間對疾病的易感性、對藥物和環境因素的反應性的不同。」深圳華大基因研究院葉葭博士接受《科學時報》記者採訪時說。
近年來，大量的流行病學調查研究結果顯示，某些疾病的發病率在種族之間存在明顯差異。如高血壓發病率在白種人中為5%～7%，而在黑人中可高達20%～30%，黃種人最低。我國不同民族間高血壓的發病率也存在很大差異。
但這種差異究竟從何而來？研究發現，不同人的基因組至少有99.99%的鹼基對是相同的，只存在不到0.01%的差異。但這一被稱為「單核苷酸多態性」的DNA鏈上單一鹼基對的變化，不僅決定了人們是否易患某些疾病，也決定了不同種族之間在身高、膚色和體型等方面的差異。而目前科學家對其中的關係還知之甚少。
2003年4月14日，由美國、英國、日本、法國、德國與中國6國科學家參與、被譽為「生命科學登月計劃」的人類基因組計劃，完成了由30億個鹼基對組成的人類基因組DNA關鍵序列圖的測序工作。中國科學院院士、國家人類基因組南方研究中心執行主任趙國屏研究員介紹說，已經完成的人類基因組圖譜(序列)來自不同人種的5個個體，是一個參考圖譜。為了在健康和醫療上應用，科學界必須認識不同類型人群之間在序列上的差異，以及這些差異與健康和疾病的相互關係，直到最後理解這些差異到表型的作用機理。
葉葭感慨地說：「2007年，測序技術獲得了很大突破，測序能力成百倍提高，測序成本成百倍下降。DNA之父James Watson、基因組學先鋒J. Craig Venter的個人基因組圖譜、以及『炎黃一號』第一個中國人基因組圖譜先後完成。這些工作都為開展千人基因組計劃奠定了基礎。」
目標：一張高精度遺傳變異圖
目前的人類遺傳變異數據，如人類基因組單體型圖(HapMap)，已被證實對人類遺傳研究很有價值。運用單體型圖和相關數據，科學家已經發現了100多個與人類常見疾病相關的基因組區域。然而，由於現有的圖譜還不夠精細，研究者經常還需要通過既昂貴又費時的DNA測序來進一步精確地找到致病基因及其變異。通過千人基因組計劃繪就的新圖譜，將能讓研究者更快地鎖定與疾病相關的基因變異點，從而能夠使用這些遺傳信息更快地開發出常見疾病的診斷、治療和預防的新策略。
「該計劃的目標是最後得到一張精度很高而且幾乎覆蓋全人類的基因組遺傳變異圖譜，以提供人類遺傳變異的基礎信息，用於研究人類各種特定的疾病。」葉葭說。
所謂千人基因組計劃並不只測序1000個人的基因組，而是要測序1000個人以上的基因組。首先是對其個人基因組圖譜進行測序，對整個基因組情況有所了解，然後進行數量較多的個人基因組的比較分析。據葉葭介紹，千人基因組計劃的第一階段將耗時約一年，進行3項先導實驗項目，這些項目的結果將用於決定如何高效且低成本地繪製這張人類遺傳差異圖譜。
第一項先導實驗項目將包括兩個核心家庭(雙親與一個成年子女)的全基因組深度測序，每個基因組的平均測序深度為20倍，即反覆測定20次。這6個個體所產生的全面詳盡的數據集，有助於確定這一計劃如何使用新的測序平臺識別遺傳變異。這既是個人基因組圖譜方法上的一種探索，也將作為整個計劃中其他項目進行比較的基礎。
第二項先導實驗項目將對180個個體進行淺度測序，每個基因組的平均深度為兩倍。這將用於測試新測序技術的淺度測序數據用於檢測和定位序列變異的能力。
第三項先導實驗項目將測定1000個人的1000個編碼區域(也叫外顯子)的序列，其目的是探索如何更好地得到約佔基因組2%的蛋白質編碼基因的更詳細的圖譜。
千人基因組計劃的測序工作將由英國的Sanger研究所、中國的深圳華大基因研究院，以及包括Broad研究所、華盛頓大學醫學院基因組測序中心和貝勒醫學院人類基因組測序中心在內的美國人類基因組研究所(NHGRI)的大規模測序平臺共同承擔。
葉葭說：「這是一項國際大合作的項目，深圳華大基因研究院作為主要承擔單位之一，現有合作單位有生物信息系統國家工程研究中心和中國科學院北京基因組研究所，希望有越來越多的研究機構參與。」
手段：高效低成本測序技術
1990年，美國國會正式批准了人類基因組計劃。人類基因組計劃耗時13年，耗資約30億美元，其間一共有6個國家的16所實驗室約1100多名生物學家和計算機專家參與了這一人類有史以來最為龐大的科學研究工作。
「千人基因組計劃這麼宏偉的工程在兩年前是不敢想像，現在能夠啟動歸功於測序技術、生物信息學和群體基因組學等學科的發展和技術的進步。」葉葭說。
葉葭告訴記者，在「炎黃一號」的工作中克服了很多技術上的難題，同時積累了很多經驗和方法。例如，在完成「炎黃一號」基因組測序的時候，我國科學家就掌握並很好地應用了作為個人基因組圖譜基礎的下一代測序技術，同時建立了大量後續分析、拼接的方法，這些都為千人基因組計劃打下了良好基礎。
雖然測序技術和成本在大幅度降低，但目前測序一套個人基因組圖譜還是件非常奢侈的事。2007年5月31日，諾貝爾獎獲得者、被譽為「DNA之父」的美國著名科學家詹姆斯·沃森成為世界首張個人版基因組圖譜的擁有者，但其成本也高達200萬美元。完成沃森DNA測序工作的美國454生命科學公司創始人和總裁喬納森·羅思伯格表示：「我們正在向著10000美元基因圖譜前進，很快就會降到1000美元。」千人基因組計劃將採用幾種新的高通量測序平臺，通過建立更高效、更低價的新測序技術，這一計劃的成本最終將有望降低至3000萬到5000萬美元，時間縮短至3年。
葉葭也表示：「雖然科學技術有了很大突破，但是測序一個人的基因組暫時還會在千萬元人民幣的成本上。希望在不遠的將來，隨著測序成本的不斷降低，工作速度的不斷提高，我們每個人都能得到自己的基因組圖譜，就像我們去醫院作檢查照X光一樣簡單。」
在共同發起並參與國際千人基因組計劃的同時，深圳華大基因研究院還在中國國內啟動了「炎黃計劃」，以便在更大範圍內研究中國人群的遺傳變異，繪製高解析度的中國人遺傳變異圖譜。在發布了第一個中國人的高質量基因組圖譜——「炎黃一號」後，啟動了第二階段的「炎黃99」計劃，該研究將對99個中國人個體進行基因組測序及多態性比較。深圳華大基因研究院參與千人基因組計劃所完成的中國人樣品的測序將作為「炎黃計劃」的一部分。(作者：陸琦 潘鋒)