一個蛋白竟可同時影響乳腺癌和淋巴癌的形成與擴散

2020-11-30 生物谷

近日，來自新加坡科技研究局（A*STAR）和新加坡國立大學的科學家們發表了對致癌基因EZH2的最新研究，他們首次發現EZH2分別在乳腺癌和淋巴癌形成和擴散中的新機制。這些新發現有望帶來治療這兩種癌症的新藥物。

EZH2基因已知與多種癌症相關，研究發現在乳腺、膀胱、前列腺等多種腫瘤內，EZH2的表達量上升。EZH2編碼的蛋白是組蛋白賴氨酸甲基轉移酶，在正常情況下它是多梳蛋白複合物PRC2的成員和其主要催化部分，在胚胎發育過程中起到調控基因表達的重要作用。然而，過量表達的EZH2在癌症中的作用卻不太為人所知。

在對於乳腺癌的研究中，研究人員驚異地發現，在腫瘤形成早期，含有EZH2的PRC2複合物對於腫瘤的生長有抑制作用。那麼是什麼導致了EZH2從人體的保護者變成癌症的幫兇呢？原來，當腫瘤生長到一定的程度時，由於血液供應不足，腫瘤內部的癌細胞會處於缺氧狀態。缺氧狀態下的癌細胞激活了缺氧因子HIF1a的表達，HIF1a使得EZH2脫離PRC2複合物，並與另一個致癌蛋白FoxM1結合，導致腫瘤的迅速生長和擴散。重要的是，這一過程與EZH2本身的催化功能無關。同時，研究人員還注意到該現象在三陰性乳腺癌中更常見。三陰性乳腺癌目前缺乏有效的治療手段，因此這項發現有可能帶來針對三陰性乳腺癌的新藥。

▲EZH2的乳腺癌致癌機理（圖片來源：PNAS）

在另一項研究中，新加坡科學家針對的是一種較為罕見，但在亞洲人群中更常見的自然殺傷/T細胞淋巴癌。在這種癌症中，EZH2的功能受到蛋白激酶JAK3的調控。EZH2被JAK3磷酸化後，同樣能夠脫離PRC2複合物，然後其非催化功能加快了癌細胞的生長。在自然殺傷/T細胞淋巴癌中，JAK3的突變或激活非常常見。當使用藥物抑制JAK3的活性後，EZH2的磷酸化程度降低，使得癌細胞生長變緩。

▲EZH2的淋巴癌致癌機理（圖片來源：A*STAR）

這兩項研究發現在不同的癌症中，EZH2卻有相似的致癌機制。更重要的是，該機制並非通過EZH2的傳統催化功能實現，當EZH2脫離了PRC2複合物後，其非催化功能發生作用以促進癌細胞生長。研究的參與者Wee Joo Chng教授表示：「這些研究改變了我們對於EZH2致癌機制的傳統認識。當我們開發針對EZH2的新藥時需要仔細辨別在某種特定的癌症中究竟是它的催化功能還是非催化功能在起作用，僅僅抑制EZH2的催化功能反而可能加速癌症病情的發展，因此我們也需要尋找其非催化功能的抑制劑。」

新加坡基因研究院執行主任Huck Hui Ng教授評論道：「這兩項研究突出了科研人員合作的重要性。隨著對EZH2在不同癌症中不同功能的深入研究，將有望為我們帶來全新的藥物。」我們希望針對EZH2不同功能的不同抑制劑能夠早日被發現，從而能夠為癌症患者，尤其是三陰性乳腺癌和淋巴癌等較難治療的癌症帶來福音。

參考資料：

1. A*STAR Release： Singapore Scientists Discover New Pathways Leading To Cancer Progression

2. HIFI-α activation underlies a functional switch in the paradoxical role of EZH2/PRC2 in breast cancer

3. EZH2 phosphorylation by JAK3 mediates a switch to non-canonical function in natural killer/T-cell lymphoma.

 

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