擁有超強免疫的天然「病毒庫」?《自然》首度公布6種蝙蝠的高質量...

2020-12-04 前瞻網

今天發表在頂尖學術期刊《自然》的一項研究，對6種不同種類的活蝙蝠進行了基因組測序，其中包括：馬鐵菊頭蝠（Rhinolophus ferrumequinum）、埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）、蒼白矛吻蝠（Phyllostomus discolor）、大鼠耳蝠（Myotis myotis）、庫氏伏翼（Pipistrellus kuhlii）以及獒蝠（Molossus molossus）。

這項研究揭示了蝙蝠某些「超能力」背後的基因，比如獨特的飛行能力、回聲定位導航能力、抗衰老超長壽命和獨特的免疫力/抗癌症病毒能力。

雖然其他蝙蝠的基因組之前也發表過，但Bat1K全球基因組聯盟(http://bat1k.com)和脊椎動物基因組項目（https://vertebrategenomesproject.org）發布的基因組，比迄今為止發表的任何蝙蝠基因組都要完整10倍。這是關於這6種蝙蝠的首個高質量參考基因組。高質量的基因組，對於理解上述性狀的分子基礎和進化是至關重要的。

圖1：六種蝙蝠基因組的組裝。

整合最新的測序技術和組裝算法，研究小組此次獲得的高質量基因組數據，比過去已發表的蝙蝠基因組序列在連續性上高出了兩個數量級，並且達到了近100%的基因完整性。針對每種蝙蝠2萬個左右編碼蛋白質的基因，研究人員做了高度完整的基因注釋。

通過全基因組篩選，研究人員們發現一些免疫相關基因在進化上發生正向選擇，表明蝙蝠的共同祖先就開始進化出有別於其他哺乳動物的免疫調節機制。

論文發現的一個方面表明，APOBEC3基因家族的基因擴張和丟失導致了進化，而APOBEC3基因在其他哺乳動物的病毒免疫中發揮著重要作用。

論文中解釋這一進化過程的細節，為研究這些在蝙蝠身上發現但沒有在其他哺乳動物身上發現的基因變化如何有助於防止其他哺乳動物(包括人類)感染病毒性疾病的最壞結果奠定了基礎。

在第二次全基因組篩選中，他們使用先前開發的方法系統地篩選基因丟失。這揭示了在6種蝙蝠中有10個基因失活，但在大多數非蝙蝠的勞亞獸總目（Laurasiatheria）中也存在。其中兩個丟失的基因具有免疫刺激功能(圖3a)。比如，調節NF-κB信號通路和編碼促炎因子的幾種基因就失去了活性。

圖3：全基因組篩選顯示了可能參與蝙蝠異常免疫的基因變化。

第三次，他們調查了基因家族大小的變化，發現有35個基因家族在蝙蝠祖先中表現出顯著的擴張或收縮。其中，推測APOBEC3位點的擴增導致了APOBEC基因家族的擴增(圖3c)，已知APOBEC3位點在飛狐(翼狐屬)和其他哺乳動物中顯示了複雜的重複和丟失歷史。實驗詳細分析表明，在蝙蝠的祖先譜系中APOBEC3出現了小範圍的擴增，隨後是多次的、譜系特異性擴增，涉及多達14個重複事件，包括在肌炎中產生第二個APOBEC3位點。APOBEC3基因在多個蝙蝠系中的擴增可能促進了病毒在這些系中的耐受性。

蝙蝠基因組中的整合病毒

越來越多的證據表明，蝙蝠比大多數哺乳動物更能忍受和生存病毒感染，這得益於它們免疫反應的適應性。

研究中發現的免疫相關基因的選擇和缺失以及病毒限制APOBEC3基因的擴增進一步支持了這一點。由於病毒感染可在宿主基因組中以內源性病毒元件(endogenous viral elements, EVEs)的形式留下痕跡，他們對蝙蝠的基因組進行了篩選，以確定與其他哺乳動物相比，它們是否含有更多數量和多樣性的EVEs。首先，他們關注的是非逆轉錄病毒，與內源性逆轉錄病毒(ERVs)相比，它們通常在動物基因組中含量較少。在蝙蝠個體和其他哺乳動物外群中，研究人員鑑定了三個主要的非逆轉錄病毒科——細小病毒科、腺病毒科和bornaviridae(擴展數據圖8a)。他們還在囊泡椴科(Pipistrellus和Myotis)中檢測到一種部分絲狀病毒，這與之前的報導一致，即囊泡椴類蝙蝠在過去曾暴露於絲狀病毒感染並能存活。

「我們越來越多地發現，基因的重複和丟失是整個生命樹進化新特徵和功能的重要過程。但是，如果基因組不完整，就很難確定基因何時複製，而弄清基因是否丟失就更難了。在極其高質量的情況下，新的蝙蝠基因組毫無疑問地改變了重要的基因家族，而這些改變是在低質量基因組中無法發現的。

為了生成蝙蝠的基因組，研究小組使用了德國德勒斯登（Dresden）的共享技術資源——「DRESDEN-概念基因組中心」的最新技術來對蝙蝠的DNA進行排序，並產生了新的方法來將這些片段按照正確的順序組裝起來，然後確定目前存在的基因。

儘管之前的努力已經確定了可能影響蝙蝠獨特生物學的基因，但不完整的基因組，使得基因重複如何影響這種獨特生物學的發現變得複雜。

研究小組將這些蝙蝠的基因組與其他42種哺乳動物進行了比較，以了解得出蝙蝠在哺乳動物生命樹中所處的位置。利用新的系統發育方法和全面的分子數據集，研究小組發現了蝙蝠與猛獸有蹄類（Fereuungulata）基因組最接近的證據，猛獸有蹄類由食肉目動物(包括狗、貓和海豹等物種)、鱗甲目（穿山甲）、鯨偶蹄目（鯨魚）、和奇蹄目動物(蹄類哺乳動物)組成。

為了發現導致蝙蝠獨特適應性變化的基因組變化，該團隊系統地搜索了蝙蝠和其他哺乳動物之間的基因差異，確定了蝙蝠基因組中進化不同的區域，以及可能導致蝙蝠獨特特徵的基因得失。

「多虧了一系列複雜的統計分析，我們才開始發現蝙蝠『超能力』背後的基因，包括它們對RNA病毒的明顯耐受能力和戰勝能力，」石溪大學進化生物學家和合著者Liliana M. Davalos表示。

研究人員發現，精緻的基因組揭示了「病毒化石」，證明了在病毒感染之前存活下來的證據，並表明蝙蝠的基因組包含了比其他物種更高的病毒殘留物多樣性，提供了遠古時期與病毒感染相互作用的基因組記錄。這些基因組還顯示了除遠古病毒插入外的許多其他遺傳元件的標誌，包括「跳躍基因」或轉座因子。

「這些參考基因組將成為研究蝙蝠如何耐受冠狀病毒感染時的重要工具，或能增強人類面對新冠肺炎這類疾病的生存能力。」研究作者在論文中指出。另外，分子水平上理解蝙蝠神奇的免疫力和壽命延長機制，也有助於為延緩人類衰老、治療疾病開發全新的靶標。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

參考資料：https://scitechdaily.com/genetics-of-bat-superpowers-revealed-how-they-fly-survive-deadly-viruses-resist-aging-and-cancer/

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2486-3

https://www.mirror.co.uk/science/scientists-discover-how-bats-survive-22397642

https://www.heraldscotland.com/news/18601393.bat-scientists-crack-code-behind-so-called-super-powers/

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