【人物與科研】中國海洋大學劉延凱副教授課題組:不對稱有機催化合成含手性縮醛胺結構的苯並橋環或者螺橋環化合物

2021-02-25 CBG資訊

不對稱有機催化合成含手性縮醛胺結構的苯並橋環或者螺橋環化合物

含有苯並縮醛胺結構的橋環或者螺橋環骨架廣泛存在於具有生物活性的天然產物和藥物中。令人意外的是，以往報導的方法均用於合成消旋體，而不對稱催化合成該兩類縮醛胺結構的方法未有報導。課題組研究發現，鄰羥基肉桂醛經亞胺鹽活化後發生Michael加成反應，能夠生成4-取代的chroman-2-ol中間體，該化合物非常適合於構建含有橋環結構的縮醛類化合物（圖1）。

圖1. 苯並縮醛胺骨架結構及前期工作

（來源：Org. Lett.）

 

基於此，作者推測由糖精衍生得到的環狀亞胺化合物4a能夠與鄰羥基肉桂醛1a經亞胺鹽催化發生反應生成關鍵中間體，該中間體含一個親核反應位點（酚羥基）以及兩個親電反應位點（一個醛羰基和一個亞胺）。因此，該中間體能夠參與兩種不同的反應歷程，通過氧化或者酸催化的關環生成不同的橋環或者螺橋環結構（圖2）。


圖2. 合成策略設計

（來源：Org. Lett.）

 

然而，由於活性中間體具有多反應位點的原因，化合物1a和4a經3催化後生成了不可分離的異構體混合物。該混合物在氧化條件下只生成path a產物6a，未見path b產物9a；而在酸性條件下發生關環，能夠生成path a產物7a和path b產物8a。研究發現，螺橋環化合物7a在酸性條件下並不穩定，會慢慢轉化成橋環化合物8a（圖3）。


圖3. 1a和4a的反應多樣性

（來源：Org. Lett.）

 

作者隨後對該反應進行了底物拓展（圖4）。研究表明：反應有良好的底物適應性，均能表現出高立體選擇性。除了鄰羥基肉桂醛，鄰氨基肉桂醛也適用於該反應。


圖4. 1與五元環狀亞胺4的反應底物拓展

（來源：Org. Lett.）

 

然而，作者進一步研究發現環狀亞胺的環系大小對反應歷程有很大的影響。六元環亞胺只得到了path b的反應中間體，該中間體可被分離並進行了結構鑑定。進一步的氧化或者酸催化關環反應能夠分別獲得4-取代的 chroman-2-one衍生物12a以及橋環化合物13a（圖5）。


圖5. 1a與10a的反應多樣性

（來源：Org. Lett.）

 

作者隨後對六元環亞胺與鄰羥基肉桂醛的反應進行了底物拓展（圖6），多種類型取代的底物均能得到滿意的結果。


圖6. 1a與六元環狀亞胺10的反應底物拓展

（來源：Org. Lett.）

 

在對產物13進行合成轉化研究時，產物結構中的烯胺部分能被m-CPBA氧化斷裂生成兩種不同的雜環產物（圖7）。生成的產物類型取決於六元亞胺芳環上的取代基的電性和位置。當取代基是H或者F時，反應僅生成產物14；而甲基取代基則同時生成14和15兩種產物；當亞胺基團的鄰、對位連有強供電基團甲氧基時，只獲得產物15。



圖7. 化合物13的氧化轉化

（來源：Org. Lett.）

 

化合物1a和4a的反應中間體混合物無法通過氧化生成4-取代的chroman-2-one衍生物9a，該化合物能夠通過6a在酸性條件下開環異構化獲得（圖8）。


圖8. 6a在酸性條件下轉化生成9a

（來源：Org. Lett.）

  

總結，作者開發了一種高效的有機催化串聯反應，利用鄰羥基肉桂醛及環狀磺醯亞胺多反應位點的特性，成功構建了手性苯並縮醛胺結構的橋環或者螺橋環骨架。所發展的反應底物適用範圍廣、立體選擇性高。該成果近期發表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01874）上。

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