環狀聯烯參與的不對稱鎳催化

2020-09-14 X一MOL資訊

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

苯炔、環炔以及環狀聯烯等結構具有非常大的環張力。在過去的一個世紀裡，化學家對這些結構的研究興趣持續高漲。1902年，Stoermer和Kahlert提出了頗具爭議的2,3-苯並呋喃炔（1）的結構。50年後，Roberts和Wittig分別證實了苯炔（2）中間體的結構，這一發現大大促進了相關領域的發展。隨後，環己炔（3）和1,2-環己二烯（4）的結構相繼被確定。由於中間體2-4具有非常大的環張力（30-50 kcal/mol），因此它們具有非常高的反應活性和非常短的壽命（圖1a）。如今，這些中間體（特別是苯炔）已被用於多種反應中（如環加成、親核加成），在合成雜環化合物、藥物分子、配體（如XPhos）、天然產物、農用化學品以及有機材料等領域發揮著非常重要的作用。儘管如此，這些高張力中間體參與的不對稱催化反應卻非常罕見，迄今為止，僅有兩例報導：第一例是鈀催化的苯炔不對稱[2+2+2]環加成反應（Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 2466–2474; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10025–10033）；第二例是電催化原位產生的苯炔與手性烯胺的不對稱α-芳基化反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 14347-14351）。雖然這些例子大大促進了苯炔研究領域的發展，但是基於環狀聯烯的不對稱催化反應卻仍未報導。


在環狀聯烯的不對稱研究領域中，Balci 和Jones做出了非常大的貢獻（J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7607–7608）。他們發現當用手性純的環狀聯烯前體5產生相應手性純的聯烯6時，中間體6會快速消旋化，因此只能得到消旋的加成產物7，這一結果證實了手性環狀聯烯的消旋速率遠遠快於捕捉反應的速率（圖1b）。在此基礎上，美國加州大學洛杉磯分校的Neil K. Garg教授和K. N. Houk教授課題組設想，既然聯烯的對映異構體可以快速相互轉化，那麼能否使用合適的催化劑通過動態動力學拆分（DKR）過程來合成單一的手性產物？（圖1c）。近日，他們在Nature 上首次報導了環狀聯烯參與的不對稱鎳催化反應（圖1d）。具體而言，外消旋的三氟甲矽烷基環狀聯烯前體8可以在氟源的作用下轉化為環內聯烯9和ent-9的外消旋混合物，然後在鎳催化的作用下，通過動態動力學拆分得到手性純的產物11。

圖1. 研究背景及該工作。圖片來源：Nature


根據作者的設想，環狀聯烯參與的不對稱金屬催化反應需要具備以下幾個條件：（1）催化體系要與產生環狀聯烯中間體的條件兼容；（2）金屬有機中間體的產生速率要足夠快；（3）反應條件要足夠溫和，使得背景反應和不對稱反應的速率差異足夠大。在此基礎上，通過文獻調研，作者發現1,2,3-苯並三嗪-4-酮12與環狀聯烯前體8反應生成三環產物13或許符合這些條件（圖1d）。但是，這一過程至少存在以下幾個挑戰。首先，聯烯中間體9和金屬中間體14在反應體系中的濃度都非常低，如何讓兩個低濃度的中間體在體系內有效地進行反應將會是第一個難題。其次，為了獲得一個理想的動態動力學反應效果，如何使中間體9的消旋速率明顯快於烯烴中間體的插入速率是另外一個難題。最後，如何使金屬中間體14高選擇性地與聯烯的一個對映異構體反應將會是第三個難題。


為此，作者首先嘗試發展目標反應的外消旋化（圖2）。經過一系列優化，作者發現在Ni(cod)2為預催化劑、1,1&888888; --tt-darkmode-color: 888888; --tt-darkmode-color: 888888; --tt-darkmode-color: 888888; --tt-darkmode-color: 888888; --tt-darkmode-color: 888888; --tt-darkmode-color: #888888;">Nature


小結


在這篇文章中，Garg課題組首次報導了環狀聯烯參與的不對稱鎳催化反應。機理研究表明該反應在聯烯插入後，並不是直接進行還原消除得到目標產物，而是經過了一個η3-配位的反應中間體。


在筆者眼中，該反應僅能合成某種特定類型的產物，並不具有普適性，但是考慮到環狀聯烯的高活性及發展不對稱催化反應的挑戰，該工作在有機合成領域中仍將具有非常重要的意義。


Intercepting fleeting cyclic allenes with asymmetric nickel catalysis

Michael M. Yamano, Andrew V. Kelleghan, Qianzhen Shao, Maude Giroud, Bryan J. Simmons, Bo Li, Shuming Chen, K. N. Houk, Neil K. Garg

Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2701-2


導師介紹

Neil K. Garg

https://www.x-mol.com/university/faculty/835

K. N. Houk

https://www.x-mol.com/university/faculty/843


（本文由波紋供稿）

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