原標題：徵服複雜而優美的分子結構
▲燈臺鹼不對稱全合成
▲燈臺葉
近三年來，中國科學院昆明植物研究所研究員楊玉榮課題組一直關注燈臺鹼的全合成研究。顧名思義，燈臺鹼（akuammiline alkaloids）就是從燈臺樹的葉莖中提取分離的一類具有吲哚結構的生物鹼。
日前，楊玉榮課題組順利完成了代表性的燈臺鹼aspidophylline A的首次不對稱全合成，並確定了該天然產物的絕對構型，該工作在線發表在化學類國際頂級刊物《德國應用化學》上。
探索燈臺鹼全合成
燈臺葉產自我國雲南等地，民間常用於治療慢性支氣管炎，有止咳、平喘等功效。近年來，科研人員發現燈臺鹼具有顯著抗腫瘤活性，使其備受關注。
楊玉榮告訴《中國科學報》記者：「由於燈臺鹼的獨特結構，合成困難，傳統研究集中在結構鑑定和活性測試等方面，對其結構修飾和構效關係方面的研究幾乎是空白。」
最近幾年，我國化學家在燈臺鹼全合成方面走在了國際前列。四川大學秦勇教授的研究組於2009年首次報導了燈臺鹼vincorine的全合成。楊玉榮認為，儘管當時合成路線步驟較多，但秦勇研究組的工作宣告化學家們第一次徵服合成高難度的燈臺鹼。
2012年，中科院上海有機化學研究所馬大為研究員的課題組實現了燈臺鹼vincorine的更短路線的不對稱合成，隨後他們還報導了燈臺鹼aspidophylline A的全合成。最近，瑞士華裔化學家祝介平教授的研究組也報導燈臺鹼aspidophylline A，strictamine的全合成。
不久前，中科院上海有機化學研究所研究員李昂課題組也完成了漂亮的燈臺鹼全合成。除此之外，美國許多著名實驗室也正在積極開展燈臺鹼的全合成研究。燈臺鹼的全合成已經成為國際上的研究熱點。
然而，目前很難說清楚這些全合成工作會直接產生什麼樣的用途，但楊玉榮相信同行化學家必定是對大自然裡這些化學結構複雜而優美的分子有濃厚興趣，並產生徵服這些極具挑戰性分子的激情。
他說：「在徵服燈臺鹼全合成工作的曲折旅途中，會使用和發展出一些新的合成策略、合成方法，這將有力促進有機化學的發展。」
一步構建四環骨架
據楊玉榮介紹，由於燈臺鹼具有多環、張力大的籠狀結構，手性中心較多，含有合成難度大的手性季碳等特點，其不對稱合成是非常困難的，目前大部分的燈臺鹼合成工作是消旋體的合成。
在不對稱合成中手性輔基、拆分獲得光學活性原料或者分步引入手性中心等是目前常見的手段。楊玉榮介紹，「在我們之前，不對稱吲哚串聯環化在燈臺鹼的合成中只有一例，即美國普林斯頓大學MacMillan小組於2013年設計了有機小分子催化下的不對稱串聯Diels-Alder-iminium cyclization反應構建燈臺鹼四環骨架，他們簡潔、高效地完成了燈臺鹼vincorine的全合成。」
楊玉榮課題組受瑞士蘇黎世聯邦理工學院Carreira小組發展的Ir-催化多烯環化工作的啟發，設計了2，3-二取代的吲哚衍生物，並成功實現了吲哚核參與的不對稱串聯Allylic alkylation-iminium cyclization反應，一步構建了燈臺鹼四環骨架。
他指出：「我們的工作是對Carreira小組Ir-催化體系的很好擴展，該策略直接針對複雜天然產物全合成，目的性強，普適性好，特別是對燈臺鹼以及其他單萜吲哚生物鹼。」
此外，中科院上海有機化學研究所遊書力研究員小組近年來在去芳構化研究方面有許多重要的工作，其中許多涉及含吲哚結構，這些工作也給楊玉榮課題組很大啟發。他稱：「我們在具體實驗中，發現更容易製備的含2級烯丙醇的吲哚衍生物，更能有效地發生我們設計的串聯反應。」
後續突破值得展望
楊玉榮還指出，燈臺鹼aspidophylline A最初由馬來西亞的Kam小組分離得到，但當時沒有確定其絕對構型。後來國際上三個研究組的全合成路線都是消旋體合成，所以，只有依靠不對稱合成才能最終確定其絕對構型。
「我們通過上面談到的Ir-催化吲哚串聯環化反應，有效合成了燈臺鹼aspidophylline A關鍵四環骨架，其光學純度很高。」楊玉榮課題組最終以16步完成了aspidophylline A的不對稱全合成，解決了其絕對構型未知的難題。
他還提及：「我們的合成路線中後面幾步，特別是有兩步我還不太滿意。如果能有合適機會，我們會重新設計，解決其選擇性差的問題。」
在楊玉榮課題組報導aspidophylline A首次不對稱合成的同時，美國一個研究小組也報導了aspidophylline A首次不對稱合成，楊玉榮表示：「我們最終合成產物的旋光和天然產物的數值完全吻合，而對方報導的旋光與天然產物的旋光有明顯差別。這可能和我們的串聯環化具有高度對映選擇性，光學純度高的優點分不開。」
雖然目前楊玉榮課題組完全可以依賴現在的這種串聯環化策略，再去完成幾個結構有關聯、同生源的燈臺鹼的全合成，但他覺得突破現有的策略，為其他類型吲哚生物鹼設計一些新穎、實用、高效的合成策略才更有意義、更具挑戰性，也是課題組後續工作的重點。（沈春蕾）
(責編：嚴佳黎（實習生）、趙竹青)