下丘腦是哺乳動物中最為複雜並且進化上相對保守的腦區之一，對於生物體的生理、行為穩態的調節至關重要。與大腦皮層的層狀結構不同，哺乳動物的下丘腦是由多種結構及功能複雜的細胞核團構成。層狀結構大腦皮層的組織原則及神經發生規律在過去的十幾年裡已經得到比較深入的研究，王曉群課題組前期工作揭示了放射性膠質細胞（RG）和外側放射性膠質細胞（oRG）細胞是大腦皮層神經元發生的主要前體細胞(Nature Neuroscience2011)，並且揭示了這些皮層神經前體細胞的分子特徵以及在大腦皮層發育進化上的貢獻（Cell Stem Cell2017,Nature2018）。但是，一直以來，我們對於細胞核團類結構的神經發生發育機制仍不清楚，尤其是對於下丘腦神經前體細胞的種類特點以及產生神經元的細胞和分子機制所知甚少。
2020年8月13日，中國科學院生物物理研究所的王曉群研究組在Nature 子刊《Nature Communications》在線發表了題為"Cellular and molecular properties of neural progenitors in the developing mammalian hypothalamus"的研究論文。該工作系統闡明了哺乳動物下丘腦發育過程中神經前體細胞的形態特徵、分裂模式、譜系發育特點，並利用單細胞測序手段進一步揭示人胚胎下丘腦的神經前體細胞具有多樣性，並對不同細胞類型及其關鍵的分子及調控網絡進行了系統深入的探究。
在該工作中，研究人員發現在哺乳動物（人和小鼠）胚胎下丘腦中既存在典型的位於第三腦室的放射狀膠質(hypothalamic radial glia, hRG)，又找到了一種新的位於下丘腦外套層的單極RG，稱之為hmRG(hypothalamic mantle zone radial glial)。通過實時成像及免疫染色表明，hRG和hmRG在細胞分裂時分別歷經動力核遷移過程和細胞易位過程，並產生子代前體細胞或神經元細胞。譜系追蹤實驗表明在下丘腦發育早期，hmRG細胞以及後續的神經發生都起始於hRG細胞，部分細胞譜系呈現放射柱狀分布。hRG細胞上的放射狀膠質纖維束朝向特定下丘腦不同核團亞區延伸分布，被認為可能作為支架引導新生神經元的遷移方向和最終定位。
此外，研究人員利用高通量單細胞轉錄組測序技術，解析了人胚胎下丘腦不同的神經前體細胞亞型，差異表達基因及參與神經前體細胞增殖調控的關鍵通路。通過深入的分析和驗證，我們揭示了下丘腦神經前體細胞通過E2F1通路調控HMGA2基因和細胞增殖。該研究也表明在人胚胎發育期10周，下丘腦神經元已開始分化，表現出較為複雜的神經元亞型，並表達核團特異性基因。與小鼠胚胎下丘腦進行比較，研究者發現小鼠和人胚胎的下丘腦核團結構及參與調控核團發育的關鍵分子在發育進程中呈現保守性。總之，我們對哺乳動物下丘腦神經前體細胞的細胞特徵及分子特性系統性的研究為進一步深入研究非層狀結構的下丘腦神經發生及核團形成機制提供了基礎理論。
中國科學院生物物理研究所王曉群研究員為本文的通訊作者，王曉群課題組的研究人員周新博士為本文第一作者。北京師範大學的鐘穗娟博士和王曉群組劉靜博士也參與了本課題的研究，並得到北京師範大學吳倩教授的大力支持。
本研究得到國家重點研發計劃、中科院先導計劃、國家自然科學基金和腦科學與類腦研究北方科學中心科研項目等經費的資助。
哺乳動物胚胎下丘腦神經前體細胞的形態特徵及細胞譜系發生發育特點
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17890-2
參考文獻：
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