近日，《Science China-Life Sciences》在線發表了中國科學院生物物理研究所王曉群課題組和北京師範大學吳倩課題組合作研究論文"Loss of the centrosomal protein Cenpj leads to dysfunction of the hypothalamus and obesity in mice"的研究論文。該工作闡明了中心體蛋白Cenpj對下丘腦神經發生和攝食環路的調控作用。
下丘腦由間腦發育而來，在調節食慾、體重、脂肪和葡萄糖穩態以及能量消耗等方面發揮著重要作用。其中的弓狀核(ARC)被認為是大腦的"攝食中樞"，兩種典型的弓狀核神經元：神經肽 Y(NPY)及刺痛相關肽(AgRP)神經元促進進食，而表達黑素皮質素(POMC)的神經元根據周圍營養和激素信號對進食產生反作用。這兩種神經元共同整合能量穩態信號來調節攝食和穩態。NPY/ AgRP神經元和POMC神經元之間不僅彼此相互作用，而且它們的軸突會向大腦的其他區域投射，例如下丘腦的室旁核 (PVN)。PVN神經元表達調節能量平衡的黑素皮質素 4 受體 (MC4R)。POMC 神經元合成並分泌厭食刺激激素肽(α-MSH)以激活 PVN 中 MC4R 神經元並抑制食物攝入。相反的是，AgRP/NPY 神經元充當 MC4R的反向激動劑，促進食物攝入。這些不同核團的神經元投射的發展變化對成年人的體重產生深遠的影響。
Cenpj是一種位於中心體和纖毛基底的中心體蛋白，我們前期的研究表明Cenpj在調控神經發生和大腦皮層發育中起重要作用(Ding et al, 2019)。儘管中心體和纖毛功能障礙是引起肥胖和II型糖尿病的病因之一，但Cenpj在體重調節中所起的作用仍不清楚。
研究人員利用Nkx2.1-Cre在小鼠端腦腹側特異性敲除Cenpj基因後得到Cenpj條件性敲除鼠(CenpjCKO)，該小鼠在4個月左右表現進食增加、代謝減弱，最終引起肥胖。研究發現小鼠在胚胎發育期，下丘腦的幹細胞增殖減少，並伴隨有細胞凋亡的現象，從而引起CenpjCKO小鼠中調控進食和能量代謝的兩個重要的核團(ARC和PVN)變小，弓狀核ARC中POMC神經元的數量急劇減少，並且NPY神經元的電生理功能發生障礙。同時，ARC到PVN的神經投射減少，PVN神經元中MC4R表達也降低。該研究詳細闡明了中心體蛋白Cenpj在Nkx2.1表達的幹細胞中缺失後，影響下丘腦的發育的生物學機制：一方面使在ARC中的抑制食物攝入的POMC細胞數量變少，這可能會減少作用於PVN神經元中MC4R的α -MSH，最終阻斷正常的食物攝入抑制。另一方面， NPY/AgRP神經元表現出較高的活性，可能導致MC4R的激動劑NPY/AgRP釋放到PVN的神經元，並通過作用於下遊受體刺激食物攝入（圖1）。這項研究解析了Cenpj在調控下丘腦發育和體重調節方面的作用，為深入了解相關疾病的病理機制奠定了基礎。
圖1. 中心體蛋白Cenpj的缺失導致小鼠下丘腦功能障礙和肥胖的發生
該工作由北京師範大學和中國科學院生物物理研究所合作完成。北京師範大學吳倩教授和中國科學院生物物理研究所王曉群研究員同為本文的共同通訊作者，北京師範大學的博士後丁文玉博士及中國科學院生物物理研究所的博士研究生張長江為本文的第一作者。本研究受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院先導計劃、腦科學與類腦研究北方科學中心科研項目等經費的支持。
文章連結：
https://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1767-5?slug=fulltext
參考文獻：
Ding W, Wu Q, Sun L, Pan NC, Wang X. Cenpj regulates cilia disassembly and neurogenesis in the developing mouse cortex.Journal of Neuroscience. 2019 Mar 13;39(11):1994-2010.