下丘腦POMC神經元中E-Syt3在營養性肥胖的形成中起重要的作用

2020-12-01 騰訊網

近年來，在發達國家和發展中國家，肥胖人口均快速增加。肥胖會導致或促進心腦血管疾病、2型糖尿病，以及非酒精性脂肪肝等疾病的發生，危害人類的健康，因此，研究肥胖形成的原因以開發新的治療方法顯得至關重要。

位於大腦基底部的下丘腦是調控機體能量代謝的中樞。其中弓狀核（Arcuate nucleus, Arc）內合成阿黑皮素原 (Proopiomelanocortin, POMC) 的神經元在能量平衡調控中具有重要的作用。激活POMC神經元可抑制食慾並促進機體產熱。POMC前體肽經加工後形成成熟的多肽，如α-促黑色素細胞激素（α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH），能夠作用於下丘腦和下丘腦以外的神經元，從而抑制食慾，並增加產熱。

近期，華中科技大學張果教授、愛因斯坦醫學院蔡東升教授與南京醫科大學李聚學教授合作在PNAS上發表題為Hypothalamic extended synaptotagmin-3 contributes to the development of dietary obesity and related metabolic disorders的研究論文，揭示了下丘腦神經元中Extended synaptotagmin-3（E-Syt3）在營養性肥胖（Diet-induced obesity, DIO）形成中的作用。

E-Syt蛋白質能夠結合Ca2+，是含C2結構域蛋白家族的一個亞家族。E-Syt在進化上是一個高度保守的蛋白亞家族，廣泛存在於從植物、酵母，到哺乳動物等多種生物體內。在哺乳動物細胞內，E-Syt蛋白亞家族包含E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三個成員。既往研究顯示，E-Syt蛋白能夠介導內質網與質膜的接觸，並且在細胞內脂質穩態中起重要的作用。敲除細胞中E-Syt基因，能夠引起二醯基甘油（Diacylglycerol, DAG）在質膜上的積累。研究表明，E-Syt3在中樞神經系統和一些外周組織中表達。在功能方面，研究人員觀察了E-Syt2和E-Syt3雙基因敲除小鼠和E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三基因敲除小鼠，但未發現明顯的異常。針對雙基因敲除小鼠進行的組織學分析，也未發現在肺、脾臟、睪丸和肌肉組織中存在異常。因此，我們對E-Syt蛋白在生理和/或病理中的作用還所知甚少。

在本研究中，作者首先利用組織學染色，發現E-Syt3在下丘腦弓狀核等核團的神經元中表達。在高脂食物飼養條件下，全身或POMC神經元特異性敲除E-Syt3可抑制小鼠的食慾並促進產熱。相應地，敲除該基因能夠部分緩解食用高熱量食物引起的肥胖及相關合併症，包括糖耐量和血脂的異常等。反之，在普通食物飼養條件下，在弓狀核神經元中過表達E-Syt3在一定程度上能夠促進食物的攝入並減少產熱，從而導致體重的過度增加。

在機制方面，該研究發現，高熱量食物飼養的E-Syt3敲除小鼠，其下丘腦中α-MSH的含量明顯增加。進一步的分析顯示，敲除E-Syt3基因可促使POMC前體肽加工為α-MSH。E-Syt3基因的缺失引起PKC-AP-1信號通路的活化，進而促進編碼POMC多肽加工所需要的水解酶PC1/3和PC2基因的轉錄活性，增加α-MSH的形成；抑制小鼠的食慾，促進產熱，最終對高熱量食物誘導的肥胖產生部分抵抗。

E-Syt3在下丘腦神經元中表達

總之，該研究表明，下丘腦POMC神經元中的E-Syt3在營養性肥胖的形成中起著重要的作用。這一結果提示該分子可能作為肥胖藥物治療的一個新靶點。

https://www.pnas.org/content/early/2020/07/30/2004392117

來源：BioArt

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