首次證明!COVID-19對男性睪丸損傷和調節功能障礙風險很高

一種新型冠狀病毒引起的肺炎（世衛組織稱為COVID-19）正迅速蔓延，並引發全球大流行疫情。COVID-19是由一種以前不為人知的-冠狀病毒引起的，由於其與SARS-CoV的序列高度相似(約80%)，現在被命名為SARS-CoV-2。

除了咳嗽、發燒、甚至急性呼吸衰竭等呼吸系統症狀外，有證據表明SARS-CoV-2攻擊多個器官，如消化系統、心血管系統、泌尿系統。血管緊張素轉換酶2 (ACE2)被認為是通過SARS-CoV-2與宿主細胞結合併進入宿主細胞的受體。

理論上，任何表達ACE2的細胞都可能受到SARS-CoV-2感染。根據在線資料庫the Human Protein Atlas portal，睪丸中ACE2蛋白和mRNA的表達水平最高。基於人睪丸scRNA-seq分析，此前有研究報導了ACE2主要富集於精原細胞、間質細胞和塞爾託利氏細胞。所有的研究結果都表明男性生殖腺易受SARS-CoV-2攻擊的潛在風險。

3月12日，湖北省政府網站曾發布了一則防控科普文章《感染新冠肺炎的適齡男性應進行生育力檢查》，來自華中科技大學同濟醫院生殖醫學中心李豫峰教授團隊提醒，「感染新冠肺炎的適齡男性，在康復後應進行生育力檢查。」不過，這篇文章後來被刪除。

其實，這篇文章的結論來源於2月12日發表在預印本平臺medRxiv上的論文，題目為「感染2019-nCoV後，腎臟和睪丸中的ACE2表達可能導致腎臟和睪丸受損」，作者為南京醫科大學附屬蘇州醫院泌尿外科樊彩斌等人。

以往對SARS的研究表明，SARS- CoV可引發睪丸炎。然而，目前還沒有關於SARS-CoV-2感染是否會影響男性性腺功能的臨床資料。

3月21日，同樣發表在預印本平臺medRxiv上的一篇論文，題目為「SARS-CoV-2感染對男性性腺功能的影響：單中心研究」。研究團隊來自武漢大學中南醫院，雷神山醫院等。

在這一研究中，比較了感染SARS-CoV-2的育齡男性和年齡相匹配的健康男性之間的性相關激素，發現血清促黃體激素（LH）明顯增加，但感染COVID-19的男性中，睪丸激素（T）與LH的比率和促卵泡激素（FSH）與LH的比率顯著降低。

這一新研究首次提供了COVID-19的醫療狀況對男性性激素影響的直接證據，提示在SARS-CoV-2感染後恢復的患者，特別是育齡男性，性腺功能的評估應得到更多的關注。

研究方法

這一新研究以2020年3月5日- 3月18日在武漢雷神山醫院住院的81例COVID-19男性患者為研究對象，進行回顧性研究。所有病例經實驗室確認為SARS-CoV-2陽性，且根據國家衛計委發布的《新冠狀病毒肺炎防控方案(第7版)》，對COVID-19的診斷及嚴重程度進行判定。

所有患者年齡20~54歲(年齡中位數38歲)。在完成常規醫療所需的實驗室檢測後，收集剩餘的血清樣本進行男性激素譜檢測。對照組來自於曾接受生殖功能評估並被歸類為正常生育的人群。隨機選擇100名年齡相匹配的健康男性，收集他們的性激素數據。

在研究組中，通過電化學發光免疫分析法檢測了血清睪丸激素（T），雌二醇（E2），孕酮（P），催乳素（PRL），促黃體激素（LH），促卵泡激素（FSH），抗苗勒激素（AMH）。 遵守製造商的說明（cobas e411，瑞士羅氏）。 在對照組中，血清T，E2，PRL，FSH和LH水平的數據是從生殖醫學中心已經保存的數據集中獲取的。 還計算了T：LH、T：E2和FSH：LH的比率。

統計分析

所有統計分析均採用Graphpad Prism 6.04軟體(美國聖地牙哥)和SPSS 16.0軟體(美國伊利諾州芝加哥)進行。連續變量以均數±標準差(SD)或中位數和四分位間距(IQR)表示。分類變量匯總為計數和百分比(%)。數據分布採用Kologorov-Smirov試驗進行分析。採用學生t檢驗(參數化)或Mann-Whitney U檢驗(非參數化)分析兩組間的差異。採用單變量和多變量線性回歸分析COVID-19患者血清T:LH比值與臨床特徵的關係。在多變量分析中，只納入在單變量分析中有統計學意義的變量。p值< 0.05為差異有統計學意義。

研究結果

在81例COVID-19患者中，86.42%(70/81)被診斷為「普通型」，8.64%(7/81)被診斷為「嚴重型」，2.47%(2/81)被診斷為「非常嚴重型」。皮質酮、阿比多、奧司他韋、靜脈內抗生素使用率分別為14.81%(12/81)、44.44%(36/81)、33.33%(27/81)、51.85%(42/81)。38.27%(31/81)患者血清丙氨酸轉氨酶(ALT)和/或血清天冬氨酸轉氨酶(AST)升高，表明肝功能受損。患者的臨床特徵見表1。

與對照組相比，COVID-19患者組血清LH (p<0.0001)、PRL (p<0.0001)明顯升高。兩組的血清T (p=0.0945)或FSH (p=0.5783)無統計學差異，COVID-19組患者血清T:LH (p<0.0001)、FSH: LH (p<0.0001)明顯降低(見表2)。

在對照組，100名男性中只有54人有血清E2的記錄。由於年齡與COVID-19組相同，因此將E2或T: E2比值與COVID-19組進行比較。E2與T: E2比值無顯著性差異。(見表3)

經單變量線性回歸分析，COVID-19組血清T:LH比值與嚴重程度呈負相關(p=0.0236)，與天冬氨酸轉氨酶(AST)濃度呈負相關(p=0.0287)，與C反應蛋白(CRP)水平呈正相關(p<0.0001)，與血清AMH水平呈正相關(p=0.0067)。在多變量分析中，只有CRP水平(p=0.0128)與血清T:LH顯著相關。(見表4)

越來越多的證據表明，男性生殖系統易受病毒感染。與細菌感染不同的是，細菌感染通常侵犯副腺體和附睪，血液循環中的病毒主要攻擊睪丸。據了解， HIV、腮腺炎病毒、流感病毒、寨卡病毒、柯薩奇病毒等多種病毒家族均可誘發睪丸炎，甚至導致男性不育。

此外，許多病毒如伊波拉病毒、愛滋病病毒、寨卡病毒和乙型/C型肝炎病毒可通過精液傳播並引起性傳播。病毒的毒副作用包括精子的直接損傷、性激素分泌異常和炎性細胞因子的失調。例如，一項研究表明，藍舌病病毒可以在睪丸內的管周區內皮細胞中複製，導致I型幹擾素反應增強，睪丸間質細胞合成的睪酮減少，甚至導致塞爾託利氏細胞（Sertoli）被破壞。

睪丸主要由輸精管和管間組織構成。精小管是產生精子的地方，由產生精子的細胞(精原細胞)和支持的塞爾託利氏細胞組成。空隙間的睪丸間質細胞在LH調控下負責睪酮的產生。根據此前的研究，我們知道，SARS-CoV-2利用ACE2和細胞絲氨酸蛋白酶TMPRSS2進入宿主細胞。Wang ZP等人通過scRNA-seq分析發現，TMPRSS2主要存在於精原細胞和精子細胞中，而ACE2廣泛表達於精原細胞、間質細胞和塞爾託利氏細胞中。

基因本體論(GO)富集分析進一步表明，與病毒繁殖和傳播相關的GO類在ACE2陽性精原細胞中呈陽性富集。據報導，與SARS- CoV-2類似的SARS病毒可引起睪丸炎。綜上所述，研究人員認為COVID-19對睪丸的損傷和調節功能障礙的風險也很高。

由於睪丸的主要功能是產生精子，分泌雄激素，性激素可以用來評估男性性腺的狀態。為了了解SARS-CoV-2感染對男性生殖功能的影響，本研究中比較了COVID-19患者和年齡匹配的正常生育的健康男性的性激素水平。COVID-19組血清睪酮水平無統計學變化，但血清LH水平明顯升高，血清T: LH明顯下降。

在解釋這些結果時，應考慮以下幾點:(1)睪丸中的T和垂體中的LH之間存在微妙的負反饋。在性腺功能減退的早期，T產生的減少可能刺激LH的釋放，使T水平暫時維持。(2)人群的基礎T水平差異較大，認為T/LH、T/E2等激素之間的比值是評價男性性腺功能的較好參數。

這一研究也存在一定的局限性。首先，未檢測到精液參數和精液中是否存在SARS-CoV-2，這是檢測到SARS-CoV-2致睪丸損傷的更為直接的證據。其次，由於樣本量小，僅納入2例輕度病例、7例重度病例和2例極重度病例，可能會影響統計分析的效力，如嚴重程度與T:LH比值的相關性。第三，在COVID-19的情況下，壓力和皮質類固醇治療等其他因素也可能影響下丘腦-垂體-性腺軸。然而，需要指出的是，皮質類固醇通常被認為是削弱LH的釋放，而不是像在這項研究中看到的促進它。最後，需要在適當的時間間隔(如3個月或6個月後)進行重複檢測。