COVID-19可影響心臟，病毒對心臟有明顯趨向性

來源： ScienceAAAS

七種已知的人類冠狀病毒家族以其對呼吸道而非心臟的影響而聞名。然而，最新的冠狀病毒——SARS-CoV-2（導致新冠肺炎的病毒）對心臟具有明顯的趨向性，並可導致心肌炎（心臟炎症）、心臟細胞壞死、模擬心臟病發作、心律失常以及急性或慢性心力衰竭（心肌功能障礙）。

上述併發症有時是新冠肺炎（COVID-19）臨床表現的唯一特徵，即使在症狀較輕以及無症狀人群中也都曾發生。

對年輕運動員的心臟受累（包括猝死）的最新發現引起了我們對目前認識的局限性，以及COVID-19心臟表現的潛在高風險和隱匿患病率的擔憂。

四種「普通感冒」的人類冠狀病毒——HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1均與心臟異常無關。曾有個別報告稱中東呼吸症候群（MERS；由MERS-CoV引起）合併心肌炎，以及有限例數的SARS患者（由SARS-CoV引起）合併心臟疾病病例。因此，SARS-CoV-2的顯著特徵為更廣泛的心臟受累，這也可能是由大流行和數千萬人暴露於該病毒造成。

多元弗林蛋白酶位點可從結構上區分SARS-CoV-2與SARS，該位點被切割後會擴大病毒可感染的細胞類型（趨向性）。該病毒靶向遍布全身的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體，通過其刺突蛋白以及跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、硫酸乙醯肝素和其他蛋白酶的協同作用促進入胞。心臟是ACE2高表達的眾多器官之一。

此外，SARS-CoV-2對ACE2的親和力明顯高於SARS。從屍檢標本中，已經研究了除肺以外其他器官的趨向性：SARS-CoV-2基因組RNA在肺中最高，而其在心臟、腎臟和肝臟中也有大量存在，並且22例死亡患者中有16例在心臟中檢測到病毒複製。在39例死於COVID-19的患者系列屍檢中，38％的患者心肌中未檢測到病毒，而31％的患者在心臟中有超過1000個拷貝數的高病毒載量。

因此，SARS-CoV-2感染可直接或間接損害心臟（見下文圖）。在體外，SARS-CoV-2表現出感染源自誘導多能幹細胞（iPSC）的心肌細胞的驚人能力，從而導致心肌細胞碎片化的獨特形式，並伴隨「收縮機制的完全破壞」。其中的一些發現從患者屍檢標本中得到驗證。在另一項iPSC研究中，SARS-CoV-2感染導致細胞凋亡以及暴露後72小時內停跳。

除了直接感染心肌細胞外，有記錄表明病毒侵入也存在於沿心臟血管和多血管床排列的內皮細胞中。繼發於心臟和內皮細胞（內皮炎）感染的免疫反應只是很多潛在間接作用的一個方面，包括調節血壓的腎素-血管緊張素-醛固酮系統失調和涉及血小板、中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的促炎反應激活，並釋放細胞因子以及血栓前狀態。在多次屍檢和伴卒中的COVID-19年輕患者中，均報告了微血管和大血管中的凝血傾向。

心血管疾病的表現多樣，從心肌細胞有限壞死（造成損傷）到心肌炎，再到心源性休克（一種通常致命的泵血不足）。心臟損傷（可通過血肌鈣蛋白——一種心肌特異性酶的濃度體現）在COVID-19中很常見，在至少五分之一的住院患者中以及超過一半既往有心臟病的患者中發生。這種心肌損傷是院內死亡的危險因素，肌鈣蛋白濃度與死亡風險相關。此外，肌鈣蛋白含量較高的患者體內含有炎症反應增加的標誌物（包括C反應蛋白、白介素6（IL-6）、鐵蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）和高計數的中性粒細胞）以及心臟功能障礙（N末端B型利鈉肽前體）。

比有限損傷更為令人擔心的是心肌炎：瀰漫性心肌炎，它通常為多種複合損傷，並且損傷引發的炎症反應可穿透人體心臟的三層直至心包（環繞心臟）。與未顯示淋巴細胞浸潤的SARS相關心肌炎不同，這種免疫和炎症反應是屍檢中SARS-CoV-2感染後的典型發現。參與電傳導的心肌細胞受累可導致傳導阻滯和惡性室性心律失常，二者均可導致心臟停搏。

除院內心律失常外，有報導稱在COVID-19廣泛傳播的多個地區中，院外心臟驟停和猝死病例增加，例如義大利倫巴第地區比往年增加了77％。因一系列胸痛症狀、心電圖異常以及血液中心臟特異性酶的增加，甚至在16歲男性患兒中已有許多關於心肌炎模擬心臟病的報導。當存在廣泛彌散性心肌損傷時，會發生心力衰竭、急性肺心病（右心衰竭和潛在肺栓塞）以及心源性休克。

COVID-19相關的心臟功能障礙也可由其他原因導致，包括Takotsubo症候群（也稱為應激性心肌病）、內皮炎引起的局部缺血和血栓形成相關動脈粥樣硬化斑塊破裂以及兒童多系統炎症症候群（MIS-C）。人們對應激性心肌病潛在機制的了解甚少，但在大流行期間已明顯增加。MIS-C被認為由免疫介導，並表現出一系列心血管特徵，包括血管炎、冠狀動脈瘤和心源性休克。該症候群並非兒童獨有，因為已有見於成人（例如一例45歲男性）的相同臨床特徵的病例報告主題。

最近COVID-19患者接受的系列心臟磁共振成像（MRI）或超聲心動圖檢查提供了一些有關心臟受累的新見解。在100例從COVID-19中康復的患者隊列中，78例存在心臟異常，包括含（18例無症狀的患者中的）12例以及符合心肌炎的60例持續心肌炎症患者。一項超過1200例的大型COVID-19前瞻性隊列中，大多數都有超聲心動圖異常。這引起了人們對心臟受累程度是否超出預期的擔憂，尤其在於至少有30％到40％的SARS-CoV-2感染為無症狀，這些人可能有潛在的心臟病理表現。

損害心臟 SARS-CoV-2病毒感染可以直接和間接引起潛在的致死性心臟損害 GRAPHIC: V. ALTOUNIAN/SCIENCE

迄今為止，已經有4組確診的無症狀感染者接受了胸部計算機斷層掃描（CT）以確定是否存在與COVID-19一致的肺部異常。實際上，有一半無症狀者表現出可見於有症狀患者的肺部CT特徵。但至今對於SARS-CoV-2呈陽性或血清反應陽性但無症狀者的心臟影像研究較少。此外，尚未報導SARS-CoV-2感染後任何器官異常的轉歸或持續的時間進程。鑑於有很高比例的隱性感染，儘管同時有內臟器官損害的證據，我們的認識存在根本性的巨大的漏洞。

與無症狀者相比，大部分人患有長期疾病，通常令人感到虛弱，被稱為長期COVID。其典型症狀包括疲乏、呼吸困難、胸痛和心律異常，這可能有免疫學依據，但尚未確定。

這類患者也沒有接受過系統的心血管評估，以確定潛在的造成某些持久症狀的心肌炎或其他心臟異常，例如纖維化。未來患者出現病因不明的心肌病，且SARS-CoV-2抗體呈陽性反應的情況也將不足為奇。但因其高感染率，可能很難將這種心肌病歸咎於病毒，最終可能需要通過活檢鑑別病毒顆粒以支持上述因果關係。

運動員的心臟受累進一步加劇了這種擔憂。一名從COVID-19中康復的27歲職業籃球運動員在訓練過程中猝死。俄亥俄州立大學的一項前瞻性研究發現，數例大學運動員患有心肌炎，包括26例患者中的4例（15％），以及一名美國職業棒球大聯盟的頂級投手。

總的來說，這些健康的年輕人患有輕度COVID-19，但隨後被發現有確定的心臟病理表現。同樣的人口統計群體——健康的年輕人——在感染SARS-CoV-2後最常出現無症狀。這就提出了一個問題:有多少運動員患有隱匿性心臟病? 在了解更多情況之前，無論是否有症狀，對SARS-CoV-2檢測呈陽性的運動員進行系統評估，並通過某種形式的心臟成像和心律失常篩查進行適當的幹預，似乎是明智的。

最有趣的問題出現了，為什麼有些人在SARS-CoV-2感染後有心臟受累的傾向？在大流行的幾個月中認識到，預期心臟受累將主要發生於重症COVID-19患者。顯然，它比預期的更為常見，但真正的發病率尚不清楚。

確定病因至關重要，無論是個體炎症反應、自身免疫現象還是其他解釋，都需要澄清。除了預防SARS-CoV-2感染之外，避免心血管受累至關重要。從無症狀到致死性，我們對COVID-19顯著的異質性了解甚少。一種新近出現的病毒，在整個人類中廣泛傳播，表現為多種疾病形式，而且常常是隱匿的，這導致解決起來尤為棘手。