靜脈注射對老年心臟手術患者術後譫妄的影響

本文由"徐醫附院麻醉科"授權轉載

譫妄的特徵是急性起病和注意力不集中，思維混亂或意識水平改變，據報導50%的心臟手術患者存在譫妄，並與重症監護病房(ICU)住院時間延長、發病率、死亡率和長期認知能力下降有關。危險因素如既往存在的認知功能障礙、術後疼痛、使用阿片類藥物和鎮靜劑、外科炎症與譫妄有關。胸骨切開術、開胸管術和腿部切口處的疼痛未經治療可引起譫妄,但阿片類藥物也可增加這一風險。圍手術期鎮靜和阿片類鎮痛藥物是譫妄的潛在危險因素，可以通過適當的幹預措施加以解決。

非甾體抗炎藥和對乙醯氨基酚(撲熱息痛)通常用作輔助止痛藥。由於心臟手術後由於出血和腎臟損傷的風險而避免服用非甾體抗炎藥，對乙醯氨基酚在這種情況下可能特別有用。由於生物利用度的差異，靜脈注射(IV)撲熱息痛可能比口服或直腸給藥更有利。在一些情況下，靜脈注射對乙醯氨基酚已被證明可以減少炎症，並可能賦予阿片類藥物初學者和暴露者中樞鎮痛特性，並減少阿片類藥物的消耗。儘管有這些特性，靜脈注射對乙醯氨基酚還沒有在預防精神錯亂的背景下進行研究。右美託咪啶是一種選擇性的α-2受體激動劑，可能具有抗炎作用；然而，評價右美託咪啶預防心臟手術後譫妄的研究結果喜憂參半。本研究旨在觀察靜脈注射對乙醯氨基酚與安慰劑聯合靜脈注射右旋美託咪啶或異丙酚對術後譫妄發生率的影響。推測術後靜脈注射對乙醯氨基酚48小時作為輔助止痛劑，右旋美託咪啶作為鎮靜劑可以降低心臟手術後譫妄的發生率。

方法

研究設計

這項隨機試驗於2015年9月至2018年4月在麻薩諸塞州波士頓的貝絲以色列女執事醫療中心進行。機構審查委員會獲得了臨床調查委員會的批准，所有患者都提供了書面知情同意。

該研究方案此前已發表，年齡在60歲或60歲以上的患者接受冠狀動脈搭橋術，包括或不包括需要體外循環的主動脈和/或二尖瓣置換術的患者，均符合納入試驗的條件。排除術前左心室射血分數小於30%、既往認知障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、認知減退藥物、近期癲癇發作史、血肌酐水平高於2 mg/dL、肝功能障礙、近期酒精濫用史、英語語言限制、對藥物研究過敏和急診手術的患者。不會說英語的參與者被排除在外，因為他們無法完成認知評估，這些評估已經用英語進行了廣泛的驗證

在研究室的幫助下，患者被分配使用計算機生成的8號隨機區組，以對乙醯氨基酚或安慰劑作為輔助鎮痛藥，以右美託咪定或丙泊酚作為鎮靜劑。這導致了止痛劑和鎮靜劑的四種組合(1:1:1:1:1)，即對乙醯氨基酚和右美託咪定，對乙醯氨基酚和丙泊酚，右美託咪定和安慰劑，或丙泊酚和安慰劑。為了在患者、護理團隊和評估結果的研究人員中實現鎮痛組的盲法，在等容量的靜脈袋中分別分配了1 g的對乙醯氨基酚和安慰劑(0.9%生理鹽水)。異丙酚外觀明顯，對鎮靜組無明顯影響。研究幹預措施對乙醯氨基酚或安慰劑在ICU入院1小時內給予，此後每6小時給予8個單位，兩組均在48小時內按標準護理方法接受阿片類藥物和其他鎮痛藥物治療;然而，在此期間不允許在盲法研究藥物治療之外以任何形式使用對乙醯氨基酚。異丙酚或右美託咪定在胸腔閉合時開始，術後持續6小時或直到拔管，以先拔管者為準。ICU使用了符合標準護理實踐的快速通道，以實現早期脫機、拔管、肺活量測定、早期動員和隨後出院。

研究結果

主要的結果是在病人住院期間的任何時間術後住院譫妄的發生率。每日測量譫妄，直至出院，插管患者採用譫妄評估法(CAM)或CAM- icu。CAM是一種標準化的工具，用於通過診斷算法識別譫妄，它基於譫妄的4個基本特徵，即急性發作和波動過程、注意力不集中、思維混亂和意識水平改變。次要結果包括譫妄持續時間、出院時的術後認知、48小時的鎮痛要求、ICU和住院時間。術後額外的鎮痛需求以阿片類藥物(靜脈注射嗎啡或氫嗎啡酮)和口服鎮痛藥的用量來控制疼痛。計算結果為(芬太尼劑量2.4)+(氫嗎啡酮劑量4)+嗎啡劑量+(羥考酮劑量1.5)。每天嗎啡當量劑量為90嗎啡當量相當於90毫克氫可酮或大約60毫克羥可酮。住院時間定義為術後住院天數，ICU住院日定義為轉入普通樓層前在ICU住院日的小時數。在基線和出院時採用蒙特婁認知評估(MoCA)(範圍:0[最差]至30[最好];最低臨床重要差異[MCID]，2分)進行每日認知評估使用標準問卷，包括譫妄症狀訪談，標準認知評估包括注意力、定向和記憶測試，以及CAM或CAM- icu。非言語(插管)患者接受icu監護，包括簡短的認知測試和CAM算法以確定是否存在譫妄。評估是由研究小組的成員進行的，他們接受了識別和評估譫妄和認知的專門培訓。事後分析包括譫妄嚴重程度(CAM嚴重程度[CAM- s]評分;範圍，0[最佳/無譫妄]到19[最差];有譫妄和無譫妄患者中ICU出院時間，術後疼痛。所有報告的疼痛評分(11分差距，從0分(無疼痛)到10分(最痛);對鎮痛分配不知情的護理人員從研究參與者中獲得，並記錄到病歷中。記錄這些疼痛評分的中位數和最高(最差)，以便在術後的每一天對每個患者進行分析。研究方案提供了試驗中使用的登記、幹預和評估的時間表。研究方案的15個附加細節記錄在附錄1。本文不包括出院後隨訪和生物標誌物分析的結果。不良事件評估低血壓被定義為收縮壓小於90mmhg 長達5分鐘或更長時間。心動過緩定義為心率低於40/分鐘。不良事件數據收集自患者最多10天的每日醫療記錄。在一項事後分析中，評估了記錄血壓最低的兩組之間的差異。

樣本計算

對乙醯氨基酚和安慰劑每組都需要58名患者的樣本量，才能檢測到使用雙側α=0.05和80%的功率時，譫妄發生率從基線的50%下降了50%。主要結果的預期效應大小是基於貝斯以色列執事醫療中心進行的一項試點研究。此前的20項研究表明，譫妄發生率降低超過基線率的至少三分之一被認為具有臨床意義。因此，本研究將有助於發現臨床意義上的差異。按照設想，本研究還對鎮靜類型對院內譫妄發生率的影響進行了研究。因此，納入這第二個因素是事先計劃好的。所以它被包括在析因設計中，以允許使用鎮靜技術產生假設；然而，本實驗只是檢測那些接受和沒有接受對乙醯氨基酚的人之間的差異。

統計分析

電子數據採集(REDCap)用於數據收集，包括鎮痛藥和鎮靜劑、術後48小時內阿片類藥物用量、疼痛評分、患者譫妄和認知評估數據、不良事件和人口統計數據。主要的分析包括所有被隨機分配並接受至少1劑研究藥物的患者。接受研究藥物治療後退出的患者仍包括在分析中。每天對譫妄進行評估，直至退出。從病歷中提取數據以評估退出患者的次要終點。數據以平均數和標準差、中位數和四分位數範圍(IQRs)或頻率和比例的形式表示，它們取決於變量的類型和分布。組間的變化進一步表示為差異和95%置信區間。Shapiro-Wilk檢驗用於評估正態，採用參數t檢驗、Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-Wallis檢驗(視情況而定)評估各組間的連續數據。分類變量的差異,包括主要結果(住院譫妄),評估與卡方檢驗(或 Fisher精確檢驗)。缺失數據在數據集中並不常見(<6%);因此，沒有進行處理。評價員間對精神錯亂的可靠性評估，報告為百分比一致性、κ和加權κ，既針對存在的精神錯亂，也針對包括急性變化、注意力不集中、思維混亂和意識水平改變在內的關鍵特徵進行了評估。

在事後分析中，在確認滿足比例風險假設後，使用Kaplan-Meier曲線和Cox比例風險模型來比較經歷精神錯亂的時間。為了檢驗是否滿足比例風險，模型中加入了隨時間變化的組協變量(P=0.56)。考慮到析因設計，該方法被複製到所有4個析因組的模型以及兩兩比較(右美託咪定vs丙泊酚，對乙醯氨基酚vs安慰劑)以確保該假設是有效的。沒有發現違反這一假定的情況;因此，在最終的模型中沒有保留組協變量。重複測量分析，包括具有穩健方差的廣義估計方程，用於評估組間混合模型回歸的中位數和最差每日疼痛評分的差異。SAS版本9.4 (SAS研究所公司)用於所有分析，P<0.05認為有統計學意義。

結果

共有140名患者提供知情同意,並登記,其中121人隨機和120收到了研究幹預和隨後分析(圖1)。如果他們有一個經常使用藥物或酒精使用障礙的病史(96/268[36%]),患者被排除。血清肌酐高於2 mg / dL(58/268[22%]),術前左心室射血分數小於30%(50/268[19%]),肝臟功能障礙(28/268 [10%]),缺乏英語熟練(22/268[8%]),先前存在的認知障礙(17/268[6%]),癲癇發作在過去3個月(9/268[3%]),阿爾茨海默病(3/268[1%]),預防藥物對認知能力下降(2/268[0.7%]),或單獨的主動脈手術(1/268 [0.4%])冠狀動脈旁路移植術是最常見的心臟手術(79/120[66%])，其次是冠狀動脈旁路移植術和主動脈瓣置換術(32/120[27%])。4個析因組的基線特徵相似。基線功能狀態組間相似，大多數參與者獨立生活，且高中及以上學歷(分別為110/120和113/120)。

右美託咪定組2例使用丙泊酚，丙泊酚組2例使用右美託咪定，5名參與者(安慰劑組2名，對乙醯氨基酚組3名)漏服了一劑，而安慰劑組1名參與者多服了一劑安慰劑。在研究期間，4名參與者被隨機分配到對乙醯氨基酚組，1名參與者隨機分配到安慰劑組。儘管存在這些，所有的分析都是使用來自所有隨機患者的數據進行的，這些患者接受了4種研究藥物中的至少一種。在進行析因分析時，鎮靜組和鎮痛組之間沒有明顯的相互作用(P =0.62)。因此，對主要影響的結果進行了分析，並分別給出了結果。對乙醯氨基酚組的住院譫妄發生率明顯低於安慰劑組(10% vs 28%;差異:18%;95%CI:32%到5%;P =0 .01。相比之下，譫妄的發生率沒有顯著差異(17% vs . 21%;差異:4%;95% CI, 18%到10%;OR:0.8;95%置信區間,0.4 -1.9;P = 0.54)。對乙醯氨基酚與安慰劑組的比較接受對乙醯氨基酚治療的患者與安慰劑組相比，譫妄持續時間更短(中位，1 vs 2天;差異,1天;95% CI, 2 -0天;(表2)通過MoCA評分中值評估，兩組患者術後認知能力差異無統計學意義(中值24.0分vs 24.0分;差異,0分;95% CI, 1.0到2.0點;P = 29)。

接受和不接受對乙醯氨基酚治療的患者的中位住院時間沒有顯著差異(中位，8.0 vs 8.5天;差異:0.5天;95% CI, 2 - 0天;P =0.13)。對乙醯氨基酚組收到術後阿片類藥物劑量較低的48小時相比安慰劑組(中位數,322.5 vs 405.3μg;差異,83μg;95%可信區間,-154-14μg;P = 0.02

在事後分析中，服用和未服用撲熱息痛的患者之間的最嚴重精神錯亂(CAM-S)評分沒有顯著差異(中位數，9.0vs8.0分；差值:1.0分；95%CI，2.0至3.0分；P=.81)；然而，撲熱息痛組和安慰劑組之間出現精神錯亂的時間有顯著差異(風險比，2.8；95%CI，1.1-7.8)(圖3)。在服用撲熱息痛和未服用撲熱息痛的患者中，差異不顯著(中位數，9.0分對乙醯氨基酚8.0分；差值1.0分；95%CI，2.0分至3.0分；P=.81)。此外，在對重症監護病房住院時間的事後分析中，發生精神錯亂的患者出院的中位數時間明顯高於沒有發生精神錯亂的患者(中位數，分別為52.4vs29.7-123.6小時和29.2hvs29.2-51.7h；P=0.01)。

右旋美託咪啶與異丙酚的比較

當按鎮靜組分層時，接受和未接受右美託咪啶治療的患者之間的譫妄持續時間無統計學差異(中位數，1.0vs2.0d；差異為1天；95%CI，為2-0天；P=.31)。出院時MoCA評分的中位數在接受治療和未接受治療的患者之間沒有統計學差異。

右美託咪啶組和異丙酚組在重症監護病房(中位數，32.0vs29.7小時；差值2.3h；95%CI，−3.2~5.0h；P=.66)和住院時間(中位數8.0d vs 8.0d，差值0天；95%CI，−1-1d；P=0.71)中無顯著差異。接受異丙酚的患者在術後48小時內給予的嗎啡等效總劑量高於接受右美託咪啶的患者(中位數，328.8μg：397.5μg；差值，−69μg；95%CI，−15 5~−4μg；P=0.0 4)。在特殊分析中，鎮靜劑組之間的最嚴重疼痛評分和中等疼痛評分沒有統計學差異(分別為P=0.39和P=0.13)。在事後分析中，兩組之間的譫妄嚴重程度(CAM-S評分中位數，6.5vs9.0分；差值，−2.5分；95%CI，−3.0分至2.0分；P=0.39)在統計學上沒有差異。

在預先指定的探索性分析中比較所有4個隨機化組在所有4個組之間的差異，住院期間精神錯亂的發生率沒有統計學意義上的差異(P=0.07)。具體地說，在以安慰劑-異丙酚組和安慰劑-丙泊酚組為參照組的Logistic回歸模型中，對乙醯氨基酚-異丙酚組和安慰劑-右美託咪啶組發生院內譫妄的優勢比無統計學差異(優勢比分別為0.35[95%CI，0.09~1.28]和0.85[95%CI，0.28~2.61])，兩組間差異無統計學意義(OR值分別為0.35[95%CI，0.09~1.28]和0.85[95%CI，0.28~2.61])。然而，撲熱息痛-右美託咪啶組有統計學差異(優勢比，0.17；95%CI，0.03-0.87)。次要終點的這些和其他結果顯示效果大小與初步分析中觀察到的一致。按隨機化組分層時，不良事件、臨床結果和不良事件沒有顯著差異。安慰劑右美託咪啶組和對乙醯氨基酚-異丙酚組各14例(分別為46%和45%)和對乙醯氨基酚-右美託咪啶組和安慰劑-異丙酚組各7例(分別為24%和23%)術後至少發生1次低血壓。安慰劑右旋美託咪啶組和對乙醯氨基酚-異丙酚組分別有1例(3%)和1例(3%)術後出現心動過緩。在一項事後分析中，雖然大約三分之一的患者達到了預先指定的低血壓閾值(收縮壓<90 mmHg>5分鐘)，但他們記錄的最低收縮壓測量值的中位數為83(IQR，79-86)mmHg，這在不同組之間沒有差異(P=0.74)。

討論

在這項隨機試驗中，在術後48小時內接受對乙醯氨基酚計劃鎮痛的患者，與安慰劑相比，住院譫妄發生率降低。此外，隨機接受對乙醯氨基酚治療的患者譫妄持續時間、ICU住院時間、術後即刻阿片類藥物和/或阿片類藥物等效使用均較低。在鎮靜分析中，雖然與丙泊酚組相比，右美託咪定組阿片類藥物的使用明顯減少，但譫妄或住院時間無統計學差異。

Mamoun等人之前評估了心臟手術後24小時內每6小時靜脈使用對乙醯氨基酚的情況，結果顯示疼痛強度降低，但阿片類藥物消耗量沒有降低。年齡相關的阿片類藥物消耗反應也可能部分解釋了本研究中阿片類藥物消費的減少。多項研究表明，靜注撲熱息痛可能比口服撲熱息痛有更好的鎮痛效果，對阿片類藥物的消費有不同的影響。阿片類藥物消耗減少可能部分解釋了本研究中發現的降低譫妄發生率的機制。接受對乙醯氨基酚靜脈注射的病人的ICU住院時間縮短的發現與薈萃分析的結果相似，在薈萃分析中，危重病人譫妄患者的ICU平均住院時間比非譫妄患者長1天。此外，提高吸氣肺容量和更好地緩解疼痛(病人滿意)有助於縮短ICU住院時間，這兩者都可以通過成功的阿片類藥物保留技術更有效地實現。無論是在心臟手術後的增強恢復方面，還是在當前阿片類藥物流行的情況下，這些積極的益處需要在更大的臨床試驗中進行進一步的探索，雖然右美託咪定減少了肥胖外科患者阿片類藥物的使用，但其在減少心臟手術後譫妄中的作用產生了矛盾的結果。在本研究中，雖然術後48小時內阿片類藥物的消耗量有所下降，但在譫妄發生率、嚴重程度或持續時間上未見有統計學意義的趨勢。此外，右美託咪定和對乙醯氨基酚在降低譫妄發生率方面沒有相互作用。需要在更大的隊列中進一步研究，以真正闡明右美託咪定對譫妄和認知方面的影響。

這項研究有幾個局限性。首先，雖然本研究能夠檢測到接受和未接受對乙醯氨基酚治療的患者術後譫妄的差異，但樣本量相對較小，與用於進行功率計算的先導研究相比，本研究譫妄的發生率較低。因此，觀察到的大效應可能不會在更大的試驗中重複。群體間的相互作用也可能受到樣本量的限制，特別是對乙醯氨基酚和右美託咪定之間的相互作用。由於樣本量小，推論應謹慎解釋。第二，麻醉的處理由麻醉師決定。考慮到麻醉藥物對術後譫妄發展的潛在不同影響，這可能影響了結果。然而，圍手術期護理的實踐可變性在心臟外科手術環境中被最小化，保留隨機化將有望最小化任何麻醉實踐差異的混淆。第三，鎮靜劑(丙泊酚或右美託咪定)不可能對研究小組無效。然而，主要的結果是基於盲法，安慰劑對照暴露於對乙醯氨基酚。第四，在日常譫妄評估中，有可能遺漏了一些急性發作期的注意力不集中、思維混亂或意識水平改變，從而可能導致對這些結果的錯誤分類。儘管如此，每天例行訪視一次是診斷譫妄的公認方法。第五，術後鎮痛方案是由護理評測的，儘管患者自控鎮痛是理想的，但隨機化和三盲設計可以緩解這種情況。第六，來自單一中心的有限樣本量和限制性納入可能對可推廣性造成一些限制。

結論

在接受心臟手術的老年患者中，術後安排對乙醯氨基酚靜注聯合丙泊酚靜注或右美託咪定，與安慰劑組相比，明顯降低了住院譫妄的發生率。因此，有必要進一步進行包括靜脈與口服撲熱息痛和其他潛在的阿片類鎮痛藥對術後譫妄發生率的比較研究。

文章來源：

文獻題目：Effect of Intravenous Acetaminophen vs Placebo Combined With Propofol or Dexmedetomidine on Postoperative Delirium Among Older Patients Following Cardiac Surgery: The DEXACET Randomized Clinical Trial

期刊卷頁：JAMA. 2019 Feb 19;321(7):686-696

（原標題：靜脈注射對乙醯氨基酚與安慰劑聯合丙泊酚或右美託咪定對老年心臟手術患者術後譫妄的影響:DEXACET隨機臨床試驗--文獻閱讀）