鐮狀細胞病是一種常見的遺傳性疾病，全世界每年約有40萬新生兒患有鐮狀細胞病。鐮狀血紅蛋白(HbS)是正常成人血紅蛋白(HbA)的一種變體，它是由紅蛋白基因(HBB)含有單一的E6V錯義突變而產生的。在脫氧過程中，HbS聚合，導致紅細胞畸形，引發多種臨床症狀包括疼痛性腦血管破裂危象、慢性溶血性貧血、進行性和不可逆器官損害和早期死亡。目前鐮狀細胞病的標準治療方法是異基因造血幹細胞移植。超過90%的患者可以得到治癒，但存在包括嚴重移植物抗宿主病(GVHD)的風險以及可匹配的移植物缺乏等諸多局限性。
基礎研究表明，高水平的由α-和γ-珠蛋白組成的紅細胞-胎兒血紅蛋白（HbF）可通過減輕鐮狀血紅蛋白聚合和紅細胞鐮狀化來改善這些症狀。BCL11A是成人紅細胞中γ珠蛋白表達和HbF產生的抑制因子，它的下調是誘導HbF的有潛力的治療策略。
2020年12月5日，美國哈佛醫學院David A. Williams團隊在《NEJM》上在線發表了一篇題為「Post-Transcriptional Genetic Silencing of BCL11A to Treat Sickle Cell Disease」的文章，研究了BCL11A轉錄後基因沉默治療鐮狀細胞病的療效。
研究組進行了一項單中心、開放標籤的先導研究，納入鐮狀細胞病患者。在2018年2月至2020年3月期間，6名患者(入組時年齡7至25歲)接受了研究性基因治療，隨後接受了18個月的中位隨訪(範圍7至29個月)。符合入選條件的鐮狀細胞病的嚴重表現包括卒中史(3例)、血管閉塞事件頻發(2例)、陰莖異常勃起頻繁等。
患者和治療產品的基線特徵
而在細胞方面，研究人員使用細胞分離平臺(CliniMACS)選擇CD34+細胞，用BCH-BB694 BCL11A shmiR慢病毒載體轉導，低溫保存。慢病毒載體編碼一個短髮夾狀RNA（shRNA），靶向嵌在microRNA（shmiR） 中的BCL11A mRNA，允許紅系特異性敲除。細胞轉導在Dana-Farber細胞製造核心工廠進行。
患者連續4天接受靜脈注射布舒凡進行充分的清髓調理，在最後一次注射布舒凡後至少24小時灌注轉染的CD34+細胞。研究人員進行了2年隨訪，定期評估患者的不良事件以及鐮狀細胞病的臨床和實驗室標記物。主要結果為中性粒細胞計數，在輸注後的7周內連續3天的絕對中性粒細胞計數至少為0.5×109 /升。次要結果包括轉基因在不同細胞群體中的存在和功能，以及鐮狀細胞病的實驗室和臨床特徵。
患者治療期間各項指標的變化
結果表明，所有患者輸注BCH-BB694 BCL11A shmiR藥物後，紅細胞-胎兒血紅蛋白（HbF）在總血紅蛋白中的比例均升高後保持穩定。隨訪期間，總HbF水平也趨於穩定。HbF的誘導廣泛分布於紅細胞。每個F-細胞的HbF為9.0-18.6 pg /細胞。在隨訪期間，患者鐮狀細胞病的臨床表現減少或消失。
外周血和骨髓載體拷貝數
本篇研究報導了6例使用BCL11A治療的嚴重鐮狀細胞病患者的研究結果，患者通過注射BCH-BB694 BCL11A shmiR轉染CD34+細胞，這是一種逆轉血紅蛋白轉換以增加細胞內HbF濃度並同時降低HbS的方法。截至2020年10月，這6名患者的隨訪時間均超過6個月，並實現了強有力的HbF誘導，且安全性良好。該研究證實了BCL11A抑制是HbF誘導的有效靶點，並初步證明基於shmiR的基因敲除在鐮狀細胞病中具有較好的臨床獲益。