Nature子刊｜臨床試驗聚焦PD1/PDL1抑制劑聯合療法

最新發表在Nature Reviews Drug Discovery雜誌上的一篇為「Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials」的文章中，概述了目前臨床試驗中的PD1/PDL1抑制劑的聯合療法。靶向PD1和PDL1免疫檢查點為癌症臨床治療奠定了基石。在現有的臨床開發免疫腫瘤（IO）藥物中，抗PD1和抗PDL1單克隆抗體取得了前所未有的成功。事實上，全球市場已批准十種抗PD1/PDL1單克隆抗體，其中的六種抗體獲得FDA批准。到目前為止，這些單克隆抗體涉及17種不同的癌症類型和兩種與組織無關的疾病，共67種藥物適應症獲得了FDA批准。本文總結了抗PD1/PDL1單克隆抗體臨床試驗的現狀以及患者招募面臨的挑戰。

來源：Nature Reviews Drug Discovery

2020年，臨床試驗增長翻番

截至2020年9月的最新數據，抗PD1/PDL1單克隆抗體的臨床試驗有4,400個，其中3,674個處於活躍狀態（圖1）。與我們在2017年9月進行的首次分析相比，這代表抗PD1/PDL1單克隆抗體的臨床試驗總數增加了三倍。值得注意的是，過去一年的增長（2019-2020年，1,358個試驗）幾乎與之前2年的增長相當（2017 -2019年，1,539個試驗，圖2）。有趣的是，目前處於臨床開發階段且尚未獲得FDA批准的單克隆抗體的臨床試驗數量急劇上升，尤其是聯合使用療法，這表明抗PD1 / PDL1聯合治療模式的臨床開發勢頭強勁。進一步分析發現，目前有2949項（80％）的臨床試驗是關於抗PD1 / PDL1單克隆抗體與其他癌症療法的聯合治療方案，包括IO療法、靶向療法、化學療法和放射療法等。因此，在臨床試驗的開發階段，聯合療法數量的增長已經超過了抗PD1 / PDL1單一療法的試驗數量的增長。

圖1|2017年和2020年抗PD1/PDL1 單抗臨床試驗概況。截至2020年9月，抗PD1/PDL1單克隆抗體的臨床試驗有4,400個，自2017年9月以來幾乎翻了三倍。其他PDx包括未經FDA批准的的所用抗PD1/PDL1 單抗（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

圖2|從2017年到2020年，PD1/PDL1單抗臨床試驗的發展趨勢。截至2020年9月，目前有4,400項臨床試驗，自2017年9月以來增長了近三倍。FDA批准的單抗包括pembrolizumab，nivolumab，durvalumab，atezolizumab，avelumab 和cemiplimab。其他PDx包括未經FDA批准的所用抗PD1/PDL1單抗（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

單一療法正在減少

為了更好地了解抗PD1 / PDL1單克隆抗體臨床試驗，我們追蹤了2014年及之後的臨床試驗（圖3）。我們發現，較早的試驗已進入「積極，不招募」階段，這表明已完成招募或研究完成。然而，從2017年開始的大多數試驗都處於「尚未招募」或「招募」階段。值得注意的是，自2017年以來，這兩個階段的試驗數量大於已完成的試驗數量。與此同時，新的單藥治療試驗也在2017年達到高峰，聯合療法試驗逐年增加，佔所有靶向PD1 / PDL1單克隆抗體臨床試驗的90％。因此，在過去的7年裡，單藥治療試驗的平均患者人數從2014年的854人下降到2020年的131人，降幅超過500%（圖4）。相比之下，每個聯合療法試驗的平均患者人數僅下降了40%，從2014年的187人降至2020年的111人。計劃招募人數的整體減少可能反映了這種轉向。

圖3|2014年至2020年期間的抗PD1/PDL1單一治療和聯合治療招募情況。過去4年中大多數試驗處於募集階段，然而最近的試驗尚未開始招募。*僅對2020年前三個季度的數據進行分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

圖4|單一療法和聯合療法的比較。 自2014年以來，大多數新試驗都是組合試驗（柱狀圖）。 自2014年以來，單一療法試驗的平均入組人數下降幅度大於聯合療法（線狀圖）。 *僅對2020年前三個季度的數據進行分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

全球患者招募趨勢

在之前的分析中，我們計算了來自美國、中國、歐洲以及亞太地區的主要市場的臨床試驗地點的患者招募中位數（RR），發現中國在單藥治療和聯合抗PD1/PDL1 單克隆抗體臨床試驗中的RR都是最高。為了更新之前的分析並確定全球當前的RR，我們從另外200個獨特的臨床試驗地點和11個IQVIA運行的臨床試驗中獲取並分析了患者招募數據。我們發現，在過去的一年中，抗PD1/PDL1單藥治療試驗的RR在全球範圍內有所下降，其中中國的下降幅度最大（41％）（圖5）。相比之下，中國抗PD1/PDL1聯合療法試驗中的RR增長了18％，而在其他地區，RR則大幅下降或保持不變。這些RR變化趨勢與從單一療法試驗向聯合療法試驗的轉變一致，後者可能對患者更具選擇性。總體而言，中國在單一治療和聯合療法中仍然保持最高的RR，全球RR的下降可能是新冠疫情造成的。

圖5|與2019年相比，2020年不同國家或地區的患者招募中位數有所不同。六個主要市場是法國、德國、義大利、日本、西班牙和英國。亞太地區（APAC）包括澳大利亞、香港、韓國、紐西蘭、臺灣和泰國，但中國和日本除外。Mono和Combo分別表示單一療法和聯合療法（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

新組合策略

隨著抗PD1/PDL1聯合療法臨床試驗的趨勢日益明顯，我們研究了這個趨勢下的走向。目前測試了253個藥物靶標組（不包括PD1/PDL1），這表示在過去3年中新增129個靶標組（圖6）。在過去十年中，抗PD1/PDL1聯合療法的趨勢表明，VEGF/VEGFR靶向治療、化療和CTLA4靶向治療是首選的聯合治療策略，其中前兩項的試驗數量呈逐年上升的趨勢（圖7）。

圖6|2020年和2017年聯合療法的靶標。在過去三年中，聯合療法的數量增加了兩倍多，從857個增加到2900個（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

圖7 | 抗PD1/PDL1單抗聯合療法的主要靶標。 該圖顯示了自2011年以來每年開始的聯合試驗的數量。對20個靶標進行綜合評估，按照2020年開始的試驗數量從高到低進行排序。*僅對2020年前三個季度的數據進行分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

接下來，我們對2020年前三個季度臨床試驗進一步分析，發現抗PD1/PDL1單抗與VEGF/VEGFR靶向治療相結合是最好的聯合治療方式（154個新試驗），超過了化療（145個新試驗 ）和抗CTLA4（64個新試驗）（補充圖5）。基於過去一年開始的新試驗的數量，未來的新興療法可能是與已獲批准的療法（如PARP抑制劑）聯合使用，或者與不斷上升的IO靶點和製劑組合使用，例如TIGIT、TGFβ /TGFR、TLRs、溶瘤病毒和癌症疫苗等。

圖8|2020年新聯合療法的分析（724個試驗）。我們對2020年前三個季度臨床試驗進一步分析，發現抗PD1/PDL1單抗與VEGF/VEGFR靶向治療相結合是最好的聯合治療方式（154個新試驗），超過了化療（145個新試驗 ）和抗CTLA4（64個新試驗）。*僅對2020年前三個季度的數據進行分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

總結

我們對過去3年抗PD1/PDL1臨床試驗前景進行分析，單一療法逐漸向聯合療法轉型。自我們在2017年發布第一份報告以來，新型藥物研發大幅增加，聯合療法成為了研究熱點。與我們之前的分析結果一致，聯合療法幾乎霸佔了整個臨床研究，該領域已從化療和抗CTLA4組合轉向其他靶標，例如血管生成靶向藥物和新型IO-IO組合。儘管我們的數據顯示抗PD1/PDL1臨床試驗勢頭強勁，但我們確實觀察到全球患者招募率有所下降。新冠疫情波及人們生活的方方面面，新冠的出現可能是導致患者入院率下降和試驗停滯的原因之一。

參考文獻

1. Samik U, Svetoslav TN, Jeffrey PH, et al. Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020.