ATP不僅是細胞中主要的能源物質，也是許多生理過程中重要的信號分子。由於ATP分子的體積和電荷，其通常會通過ATP釋放通道來穿過脂質雙分子層，目前已知的ATP釋放通道主要有：連接蛋白 (connexin) 、泛連接蛋白 (pannexin 1)、鈣穩態調節蛋白1（CALHM1）、體積調節陰離子通道 (VRACs) 以及最大陰離子通道 (MACs) 【1】。
CALHM1 (Calcium homeostasis modulator 1) 是一種電壓門控的ATP釋放通道，可以介導II型味覺細胞向味覺神經的嘌呤能神經傳遞，從而使人感知甜味、苦味和鮮味，同時其也是受電壓和細胞外Ca2+濃度變構調節的非選擇性離子通道，與一些神經系統疾病相關。近期，CALHM家族多個成員的結構被解析出來，2019年11月27日人源CALHM2結構在Nature雜誌被報導，顯示了一個11聚體的結構【2】；緊接著，2020年1月27日，Nature Structural & Molecular Biology雜誌報導了人源CALHM2和雞源CALHM1的結構，分別顯示了11聚體和八聚體的結構【3】。2020年5月6日，eLife雜誌報導了人源CALHM2, CALHM4, CALHM6的結構【4】，其中CALHM4顯示了10/11聚體，CALHM6顯示了10聚體的結構。2020年6月18日，Protein Science雜誌報導了線蟲CALHM1的結構，顯示了10聚體【5】。這些結構分析表明了CALHM家族成員可以形成不同的多聚體結構。但是所有這些結構都缺乏關鍵的調控元件N端的結構信息。
2020年7月17日，南開大學沈月全/楊雪團隊在Science Advances雜誌上發表了題為Cryo-EM structure of the calcium homeostasis modulator 1 channel的文章，該研究運用冷凍電鏡的方法解析了斑馬魚源CALHM1通道在無Ca2+條件下的三維結構，整體解析度可達3.1 Å，並且首次解析出N端小螺旋的結構，為進一步了解CALHM1的組裝及其門控機制提供了新見解。
在這項研究中，該團隊首先解析了斑馬魚源CALHM1在無鈣離子條件下的激活狀態結構，顯示為八聚體的結構，有著較大的中間孔徑約為20Å。整體結構與可形成十二聚體半通道和間隙連接的CALHM2有著顯著的不同。其N端小螺旋折回孔中，與跨膜螺旋1反向平行形成相互作用，可能對CALHM1通道的門控有調節作用，但不太可能充當唯一的通道門控元件。結構分析表明，二聚體交界處的連接區域可能對寡聚體的組裝有重要作用。同時，通過對孔道的表面靜電勢進行分析，發現孔內存在正電位環帶，可能對離子的通透起到調控作用。本文報導的結構信息為進一步理解CLAHM通道的工作機制提供了新的見解。
據悉，該工作和浙江大學醫學院張興教授合作完成。南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室的沈月全教授和楊雪副研究員為本文的共同通訊作者，南開大學藥學院碩士生任悅為本文的第一作者。
原文連結：
https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/29/eaba8161.full.pdf
參考文獻
1. Taruno, A. ATP release channels. Int. J. Mol. Sci. 19, 808–834 (2018).
2. Choi, W., Clemente, N., Sun, W., Du, J., Lü, W. The Structures and Gating Mechanism of Human Calcium Homeostasis Modulator 2. Nature, 576, 163-167 (2019)
3. Syrjanen, J.L., Michalski, K., Chou, T., Grant, T., Rao, S., Simorowski, N., Tucker, S., Grigorieff, N., Furukawa, H. Structure and Assembly of Calcium Homeostasis Modulator Proteins. Nat. Struct. Mol. Biol. 27(2), 150-159 (2020)
4. Drożdżyk, K., Sawicka, M., Bahamonde-Santos, M., Jonas, Z., Deneka, D., Albrecht, C., Dutzler, R. Cryo-EM Structures and Functional Properties of CALHM Channels of the Human Placenta. eLife 9, e55853 (2020)
5. Yang, W., Wang, Y., Guo, J., He, L., Zhou, Y., Zheng, H., Liu, Z., Zhu, P., Zhang, X. Cryo-electron Microscopy Structure of CLHM1 Ion Channel From Caenorhabditis Elegans. Protein Sci. DOI: 10.1002/pro.3904. PMID: 32557855, Online ahead of print (2020)
本文轉載自公眾號「BioArt」（BioGossip）
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原標題：《【科技前沿】沈月全/楊雪團隊報導鈣穩態調節蛋白CALHM1結構》
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