本文根據前FDA資深審評專家竇金輝博士在同寫意論壇第69期活動「中藥經典名方製劑產業發展之路」中做的報告《開發傳統中藥「經典名方」和現代植物藥：機遇和挑戰》整理
整理|王媛 同寫意志願者
作為在FDA的資深審評專家，竇金輝表示在討論這個問題之前，必須先了解清楚「植物藥」的定義。在FDA的《植物藥指南》中，植物藥是這樣定義的：Aproduct that contains as ingredients vegetable materials, which may includeplant materials, algae, macroscopic fungi, or combinations thereof, that isused as a drug. It may be available as (but not limited to) a solution (tea, e.g.),powder, tablet, capsule, elixir, topical or injectable…Excluded: fermentationproducts, highly purified [or chemically modified] botanical substances,genetically modified plants, allergenic extracts and vaccines which containbotanical ingredients.
也就是說，植物藥可以有各種劑型和給藥途徑；但不包括微生物發酵提取物，純化後單一分子，和轉基因植物製品。
《植物藥指南》有個基本思路，即相對於化藥而言，植物藥是一個複合物，故對其有「相對寬鬆」的化學生產和質控理念：
不一定純化和明確鑑定有效成分，但需要控制原藥材的質量。
I期II期臨床的安全性可以用已有傳統藥使用經驗支撐，而不做動物毒理試驗。
對植物藥來說，新藥上市有對照組設計良好的臨床試驗也是必不可少的。
新植物藥上市的臨床安全性有效性的評價標準與純化藥無異。
目前唯二獲FDA批准的植物藥（NDA）：漫長的臨床過程
從2002年到2017年底，有650餘件臨床許可（IND）或臨床前正式諮詢（Pre-IND）。總計500餘件IND其中約2/3為單方，1/3為複方；且1/3為企業牽頭，2/3為研究性質的臨床試驗許可；大部分為II期臨床試驗。其中只有2個新藥臨床申請（NDA），但均被批准上市。
第一個植物新藥Veregen ® 於2006年10月31日上市，但茶多酚的臨床試驗開始於1996年之前，而商品化的茶多酚提取物始於1983年。第二個植物性新藥Fulyzaq ®在2012年12月31日獲準上市，其臨床試驗開始於1996年11月1日。
Veregen®是由日本部分提取純化來源於中國的原藥材——綠茶，製備的提取物最後由德國公司申請上市的含主成分15%的膏劑。如表1所示，Veregen ®的兩個III期臨床試驗表明，主成分含量為10%和15%的療效相近，10%的含量為了減少副作用，而15%的含量是為了提高有效性。表2和表3為其在不同地區和性別的臨床試驗，可以發現在六百多例受試者中，只有30例為美國病人，說明FDA允許在NDA中使用其他國家和地區的臨床試驗數據。前提是不同國家和地區的數據收集方法一致，且結果吻合。
第二個新藥Fulyzaq（目前改名為Mytesi）來源於秘魯的大戟科植物Croton lechleriMüll. Arg。如表4所示為Ⅲ期臨床試驗，有效率在20%左右。
Table4 Clinical Response (intent-to-treat population) of Fulyzaq/Mytesi
值得提及的是，Veregen和Fulyzaq這兩個中藥的成分都是常見的化學成分，其主要化學成分如圖1、圖2所示。但在運用中藥或膳食補充劑減肥均需注意其安全性，比如在2000年前後茶多酚產品歐洲的減肥製劑就由於產生了肝毒性而被撤市。
圖1 綠茶提取物中的8個茶多酚
圖2 Fulyzaq花青素寡聚物(多聚物)
無論是美國，還是歐洲、加拿大等地方，都有著較長的草藥或傳統植物藥使用歷史。但草藥也同樣存在不容忽視的安全性問題。
在九十年代一個銷往歐洲的減肥製劑中首先發現馬兜鈴酸的毒害，最初被稱為「中草藥腎病」。檢測表明，該產品含有廣防己（和厚樸），而引起的腎病的原因是馬兜鈴酸，繼而改稱為「馬兜鈴酸中毒所致腎病」。含有馬兜鈴酸的植物大多被禁用，有含量非常低的藥材還在使用，但已受到嚴格的監管。後來，在伊朗也發現了馬兜鈴酸中毒案例。2008年前後，巴爾幹地區的玉米、小麥、土壤中也發現了馬兜鈴酸，出現了「自然暴露馬兜鈴酸」中毒。學者用事實表明，這種馬兜鈴酸中毒不是一種草藥，也不是一個地區的問題，而是一個世界性問題，必須引起監管部門的高度注意。禁止含馬兜鈴酸的草藥的不當流通（如非法網絡銷售、錯採錯用）和防止馬兜鈴酸對食物鏈的汙染，是為保證公眾健康而應採取的措施。
美國巴爾的摩棒球手減肥服用含麻黃鹼膳食補充劑，於2003年二月在佛羅裡達訓練時心肌梗死伴隨多個臟器衰竭喪生。其實，節食減肥、高強度訓練、天熱大汗，同時使用麻黃鹼，是這個悲劇發生的基本原因。FDA此後的調查發現，由於麻黃鹼補充劑的盛行，至少有幾十人因此送命。所以，FDA年做出了禁止含麻黃鹼膳食補充的市場銷售的決定。而中藥麻黃在美國替代醫學範疇的使用，是用來短期服用治療感冒等症狀，有療程和劑量控制，沒有不當風險，故沒有被FDA明文禁止。
首先，「經典名方」不做臨床允許上市，並不是CFDA突然降低了對中藥的監管的力度。在美國和歐洲的草藥使用也有相應規定的，上市銷售也不需要臨床試驗。
《中醫藥法》中對符合要求的經典名方給予免臨床的「優待」旨在支持鼓勵中醫藥的發展，同時用毒理試驗來控制可能的長期使用風險。
「經典名方」做毒理研究也是非常必要的。做毒理要做大劑量，做到長期給藥的有毒劑量，要能夠看到中毒的靶器官，而這些往往是人用歷史經驗的不足。這樣可以來指導醫生注意超量用藥的可能毒性，在出現特殊情況需要急救時有的放矢。
在美國，也有著經典名方IND的臨床報導，例如，日本漢方大建中湯曾對女性功能性便秘患者的胃腸、結腸運輸、肛門直腸和腸功能的影響進行臨床研究；還有黃芩湯在減少化療引起的胃腸道毒性等。一個美國公司申報的臨床，曾使用含有經典方劑共20多種中藥的複方來治療一些更年期的症狀。中藥複方連花清瘟也正在在美國開展治療流感的臨床試驗。
總之，經典名方上市是繼承發揚傳統的範疇，做毒理保安全是合情合理和符合國際草藥的監管慣例。而植物藥是中藥的再次開發或創新中藥，是變中藥為走上世界的新藥，相當於小分子實體（NME），是富有挑戰的。過去幾十年來，藥用植物的新藥開發大多集中在發現單一的活性物質，如青蒿素、紫杉醇等；而像茶多酚、花青素類化合物的組分往往被忽視。VEREGEN和 FULYZAQ新藥的上市，預示著部分中藥成功成為植物新藥的必然。期待著中藥複方（包括經典名方）成為植物藥的零的突破。
竇金輝
前FDA資深審評專家、石家莊以嶺藥業研究院副院長
竇博士曾任FDA藥理毒理審評員、植物藥審評負責人等。十五年間，曾為數百個植物藥的IND和臨床試驗的順利開展提供了安全質量及傳統草藥使用的支持依據。對VEREGEN (中國茶多酚)和FULYZAQ（MYTESI/Crofelemer）兩個植物處方新藥的批准上市起到了積極推動作用。竇博士也因在政策法規制訂及新藥評審中的出色貢獻，受到美國衛生部HHS、FDA、和CDER的通令嘉獎。