作者: 孟八一
— 摘要 —
競爭性仿製藥治療Competitive Generic Therapies, CGT是美國2017年推出的一種新的仿製藥申請形式。2020年3月FDA正式頒布CGT指南。本文對競爭性仿製藥治療（以下簡稱：競爭性仿製藥或CGT）的出臺過程和大概特點做一簡介。本文內容為作者對法規和公開文獻理解，與行業同仁進行交流。
— 關鍵詞 —
CGT、180天、快速審批、指導性設計
背景和過程
美國仿製藥的問題
降價壓力
2016年川普當選美國總統後，提名Scott Gottieb擔任FDA局長。Scott上任不久，就遇到了美國著名的Daraprim案。Daraprim（乙胺嘧啶）是上世紀50年代上市用於治療寄生蟲病的老藥，後來FDA批准Daraprim用於治療愛滋病。圖靈製藥35歲的老闆Martin Shkreli從別人手裡買過Daraprim經營權，把價格從13美元提高到750美元（5000%）。這一做法受到全美國的指責。為此，國會召集剛上任的Scott Gottieb到國會聽證，接受質詢。Scott Gottieb向國會保證：在任期間解決這一問題。或許，這就是CGT的觸發點。
藥物短缺
美國1984年出臺《藥品價格競爭與專利期補償法案》（Hatch-Waxman Act）基本解決了美國民眾用藥可及和鼓勵創新的矛盾。但是，在1995年以後，美國出現比較嚴重的「藥物短缺」，2011年達到了藥物短缺的高點。為此，國會和FDA多次商討解決辦法。但到目前為止，沒有行之有效的解決辦法，藥物短缺依然嚴重。美國的藥物短缺有4個特點：便宜藥短缺、注射劑短缺、常用藥短缺和經常性短缺。
入市障礙
1984年的Hatch-Waxman法案要求仿製藥申請ANDA必須提交與橙皮書RLD生物等效性的證據，以證明通用名藥與橙皮書所列RLD生物等效。但是，2007年為保證上市藥物安全，國會要求FDA實施藥物風險評價和緩解策略（REMS）。品牌藥商卻將REMS用做阻礙仿製藥申請人得到參照藥物的法律依據。所以，現在市場是有一些品牌藥由於無法或難以得到參照藥物RLD而無法開發。為此，FDA採取了各種措施，例如：公開黑名單等，均無效果。
複雜仿製
由於仿製藥在市場的銷售方式和競爭機制，複雜仿製藥的開發成本往往不足以吸引仿製藥申請人開發技術複雜或投入較多的仿製藥。因此，眾多的所謂「複雜仿製藥（Complex Generics）」短缺。
FDA再授權法案和競爭性仿製藥治療CGT
2012年FDA依據『仿製藥使用人付費法案』Generic Drug User Fee Act GDUFA開始對仿製藥申請收費。GDUFA每5年制定一次，2017年頒布 『FDA再授權法案』FDA Reauthorization Act FDARA 2017。該法案在803條款下增加了506H。506H為解決仿製藥競爭不足（Inadequate Generic Competition）提出了競爭性仿製藥治療Competitive Generic Therapies CGT的解決方案。通俗的講，就是FDARA2017針對競爭不足的藥品（包括原創藥，仿製藥，和FDA認為的藥品）提供一種新的仿製藥ANDA申請方案，稱之為CGT。
FDA指南徵求意見稿和CGT指南
FDARA2017頒布之後，FDA通過各種會議、講話、講演、論文、指南徵求意見稿等，對《競爭性仿製藥治療》CGT作了解釋，並在2018年10月，FDA審理了約100個CGT申請（raps.org），批准了5個CGT。2018年和2019年FDA都發布過CGT指南徵求意見稿（draft）。FDA對CGT的完整解釋大概可以歸納為：
CGT的指定產品必須是FDA認定的『競爭不足的仿製藥』；
CGT的指定產品不涉及橙皮書中的有效專利或沒有其他獨佔權益；
CGT的指定產品在市場上只有1個已經批准的產品。
FDA在2020年3月發布了《競爭性仿製藥治療行業指南》（Competitive Generic Therapies, Guidance for Industry），該指南對CGT作了正式的詳細解釋。其目的在於鼓勵製藥企業和個人開發市場需要的仿製藥.
所謂的「競爭性仿製藥治療（CGT）」，其實就是針對美國處方藥市場中某些競爭性不足的藥品，美國政府通過立法，鼓勵企業或個人，通過靈活的申請程序（在FDA指導下開發），快速的審查通道（一般8個月）和180天內獨佔的優惠，積極參與這類藥物的市場競爭，以解決前面提到的藥物短缺、降低藥價、入市障礙和鼓勵開發複雜仿製藥等問題。
有關CGT的幾條關鍵法律
1. CGT屬於ANDA，所以CGT基本按照ANDA的格式和步驟申請；從法律意義上講，CGT申請是FDARA2017賦予ANDA申請的新增加的一種形式。
2. CGT必須滿足FDA認定的競爭不足（inadequate competition），具體標準由FDA掌握。之所以強調FDA認定，就是FDARA2017除了規定 「市場不多於1個已經批准的產品」 之外，並沒有對 「不充分競爭」 做過多解釋，FDA在最近頒布的細則中也沒有明確解釋。「不充分競爭」的認定權在FDA。
3. CGT有可能獲得180天獨佔權。FDARA2017和FDA指南中對CGT180天的解釋是，180天授予第一個CGT申請的獲得批准者，並且：
在FDA橙皮書中，參照製劑不能有有效的專利獨佔或其他獨佔權益；
參照製劑因各種原因失去180天獨佔權者，CGT也不能獲得180天獨佔；
FDA可能會在同一天批准多個CGT，共享180天；
CGT180天與美國專利挑戰PIV180天不同，CGT的180天也是從產品銷售之日算起，但是，在批准CGT之後，開啟市場之前，FDA可以批准其他同樣藥物的ANDA申請；
CGT獲得批准後75天必須上市，否則，失去180天資格。
4. 獲得CGT申請資格後，可以要求FDA快速審查，一般不超過8個月；
5. FDA是否接受ANDA/CGT申請，在60天內給予答覆；
6. 只要在橙皮書中所列藥物數目不超過1個仍處於激活狀態的藥物，無論它是原研藥、RLD或者ANDA，都可以申請CGT。
根據美國法律，我們可以把CGT理解為：根據市場競爭情況，申請人可以以CGT的形式申請，「滿足「競爭性不足」要求的一種仿製藥申請。CGT是可以在FDA指導下設計，有可能獲得180天獨佔，有可能要求FDA加速審查的一種仿製藥申請。
ANDA、RLD和 CGT之間的關系列見下表
*提交了PIV專利聲明的ANDA
**帶有CGT的ANDA申請
***可以是NDA、RLD、ANDA、DESI等
申請CGT的策略考慮
由於CGT在美國仍然屬於新生事物，這方面的經驗和案例不多，僅根據有限的文獻，對CGT的申請策略做個總結。
在總結之前，先給出一個CGT的案例，目的是為讀者對CGT的180天獨佔提供一個感性認識。
Apotex的口服氯化鉀溶液案
2018年8月8日，FDA批准了Apotex提交的ANDA211067作為CGT上市（FDA批准的第一個CGT），它是10%和20%兩個劑量的氯化鉀口服液。
FDA的批准通知書中寫道「…ANDA 206814作為CGT品種，它的排他期從Apotex上市之日算起…」並提醒Apotex公司75天的上市期限，要求Apotex通過郵件將上市證據發送到CDER.OGDPET@fda.hhs.gov。在接到FDA的ANDA211067之後的數周之內，Apotex並沒有上市。於是，在2018年8月29日，FDA批准了Novel Lab的相同產品ANDA209786的上市申請。2018年8月29日晚上9:03，Apotex通過郵件告知FDA，ANDA211067上市。隨後不久，Apotex要求FDA撤回對ANDA209786的批准。
FDA的答覆是 「FDA是在2018年8月29日下午4:26作出的批准，符合法律，駁回Apotex的請求。」就這樣，Apotex把CGT的180天弄沒了。
CGT說到底，其最吸引的地方無非就是180天獨佔權。所以，申請CGT的整個策略應當圍繞著180天獨佔設計和運作。
儘早規劃，儘早啟動。CGT開啟的越早，可以更多的利用FDA和FDARA2017的法律法規細節。
做好批准之後馬上上市的準備。CGT的立法目的就是促使「競爭不足」的仿製藥儘快上市。Apotex的案例更說明了時間的緊迫性。
做好準備馬上通知FDA，只要不違規，儘早通知FDA。
能申請CGT就申請，不要過多考慮潛在的競爭對手問題。
從前述對CGT的分析可以看出，FDARA2017和FDA的CGT指南為CGT申請在技術和法律上留出了很大的周旋空間。FDA安排了下面的流程：
加速審查要求產品開發會議預提交會議審查中途會議CGT指導性審查優秀ANDA評價
對這一流程的理解是：只要和FDA儘早，儘量多的做溝通，儘量爭取FDA的理解和指導，或許在CGT的開發程序和具體技術上會有很大的商量餘地。FDA在CGT申請期間安排的這些會議就是為了便於申請人和FDA的交流。FDA希望儘早，儘量多的獲得申請人的CGT信息，如果最後能獲得『優秀ANDA』的評價，一切就OK了。
參考文獻：
1. FDA 『Competitive Generic Therapies Guidance for Industry』 March 2020
2. FDA Law Blog October 15, 2018 By Kurt R. Karst
3. Schiff Hardin, 04, 25, 2019 By Sallesh K. Patel. Thomas A. Rammer
4.21 U.S. Code § 356h. Competitive generic therapies
5.TESTIMONY OF JANET WOODCOCK, M.D. JUNE 19, 2019
☆ END ☆
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