特發性肺纖維化是一種失能性肺病，全球有大約300萬患者。由於肺部形成漸進性瘢痕，患者的肺功能會持續且不可逆轉地下降，呼吸困難，危及生命。遺憾的是，目前除了肺移植外，幾乎沒有治療方法能夠改變這種疾病的進展，3年生存率只有50%，預後與某些嚴重的惡性腫瘤相當。造成這一治療挑戰的一個重要原因是，我們還不清楚肺部的瘢痕為何會開始擴散。
近日，史丹福大學科學家發表的一項研究，讓我們對這種疾病的病理機制有了新的認識。研究人員發現，組成瘢痕的成纖維細胞會像癌細胞一樣，逃脫免疫系統的監視進行增殖。根據這一結果，利用免疫療法重新激活免疫功能，有望為特發性肺纖維化患者帶來福音。相關研究結果發表於《自然》旗下的Nature Communications。
這項研究的負責人、史丹福大學的Gerlinde Wernig教授與她的同事們在先前的工作中發現，一種名為JUN的基因是纖維化過程的關鍵調節因子，表達該基因會引起小鼠肺、肝、皮膚、骨髓和腎臟的嚴重纖維化。
當他們進一步檢查肺纖維化晚期患者的組織樣本時，不僅證實大量纖維化的成纖維細胞中有活化的JUN，還發現這一轉錄因子的信號會直接調控編碼CD47和PD-L1的基因，使這兩種蛋白質增多。
對癌症有所了解的讀者或許知道，癌細胞常會利用CD47和PD-L1這兩種分子來逃避免疫系統的監視和清除。正常情況下，人體內流動的免疫細胞會識別出可能引起疾病的細胞並進行清除。可是，當癌細胞表達CD47，相當於向巨噬細胞打出「別吃我」的信號；而PD-L1，則可以阻止巨噬細胞和T細胞的攻擊。
而現在，研究人員發現，成纖維細胞也會利用這些免疫抑制蛋白來逃避免疫系統。「在特發性肺病中，這些成纖維細胞的表現幾乎和癌細胞一樣。」 Wernig教授說，「它們在正常的肺部結構上生長，堵塞呼吸道，阻礙空氣進出血液。」
在這項工作中，研究人員還發現，另一種稱為IL-6的炎症因子在纖維化疾病中起到關鍵作用。「當我們查看肺纖維化患者的臨床組織樣本時，我們發現IL-6大量增加，」 Wernig教授說，「IL-6是一種與慢性炎症性疾病有關的因子，但過去並不清楚它會如何促進瘢痕形成過程。」
▲本研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
進一步分析顯示，JUN激活會導致成纖維細胞分泌更多的IL-6，進而增加CD47的產生，導致成纖維細胞對免疫細胞調節的抵抗進一步增強。當研究人員在肺纖維化小鼠中同時阻斷IL-6和CD47的信號傳導時，發現可以起到協同的抗纖維化作用，讓小鼠的肺組織更快得到改善。「消除炎症並切斷『別吃我』信號，讓我們能夠逆轉小鼠的晚期纖維化。」 研究作者總結說。
Wernig教授表示：「這項研究展現了一種新的治療方法，有助於改善肺纖維化患者的病情。」
參考資料
[1] Lu Cui et al., (2020) Activation of JUN in fibroblasts promotes pro-fibrotic programme and modulates protective immunity. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16466-4
[2] Immunotherapy shows potential in treating lung fibrosis. Retrieved July 17, 2020 from http://med.stanford.edu/news/all-news/2020/06/immunotherapy-shows-potential-in-treating-lung-fibrosis-.html
來源：學術經緯