生物醫學交叉研究院教授邵峰實驗室發文發現細菌LPS合成的前體庚糖...
2020-11-25 清華大學新聞網生物醫學交叉研究院教授邵峰實驗室發文發現細菌LPS合成的前體庚糖分子可以被宿主的新型免疫受體激酶ALPK1所識別，進而激活宿主天然免疫反應
清華新聞網8月19日電 （記者 趙姝婧）8月15日，清華大學生物醫學交叉研究院教授、北京生命科學研究所副所長邵峰院士團隊在《Nature》在線發表了題為《α激酶1是細菌二磷酸腺苷庚糖的細胞質天然免疫受體》（Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose）的研究論文，首次發現並證明哺乳動物細胞質內的一個新的激酶分子ALPK1（alpha-kinase 1）可以直接和特異性識別細菌脂多糖LPS（俗稱內毒素）合成的前體糖分子ADP-heptose（二磷酸腺苷庚糖），進而激活NF-κB通路介導的天然免疫炎症反應。
機體天然免疫的核心是識別病原相關模式分子(PAMPs)的模式識別受體(PRR)，PRR蛋白中最為人們熟知的是定位於膜上Toll樣受體家族。Bruce Beutler、Ruslan Medzhitov和Charles Janeway等人於上世紀90年代鑑定出Toll樣受體4 (TLR4)為細菌LPS的受體，LPS結合TLR4後通過活化NF-κB通路誘導細胞因子和炎症因子的表達。
圖為ALPK1激酶作為細胞質內的天然免疫受體蛋白識別細菌來源的ADP-heptose，進而激活NF-κB通路介導的細胞因子和炎症因子的產生。
邵峰實驗室近年來一直專注於研究宿主細胞質中感知細菌的分子免疫機制。他們已經鑑定出了多個識別細菌的PRR受體蛋白，包括：1）NAIP家族蛋白直接識別細菌鞭毛素蛋白和病原菌三型分泌系統的結構組分蛋白(Zhao et al., Nature 2011)；2）Pyrin蛋白（遺傳突變導致家族性地中海熱自炎症疾病）間接感知多種病原菌和毒素對宿主Rho家族小G蛋白的修飾和失活（Xu et al., Nature 2014）；3）Caspase-4/5/11作為胞內LPS的受體，識別LPS的Lipid A部分，進而發生寡聚化而激活。這些細菌免疫受體活化後，均通過誘導組裝炎症小體複合物進而激活膜打孔蛋白GSDMD，誘發細胞焦亡（Shi et al., Nature, 2015; Ding et al., Nature 2016）。
此前有研究顯示，包括耶爾森菌和腸致病性大腸桿菌在內的諸多革蘭氏陰性致病菌可藉助其三型分泌系統（T3SS）激活宿主NF-κB信號通路，但具體分子機制並不清楚。為此，邵峰實驗室的研究人員通過轉座子介導的細菌遺傳篩選及生物化學分析的方法，發現細菌中的七碳糖代謝中間產物ADP-heptose（二磷酸腺苷庚糖）介導了細菌三型分泌系統依賴的NF-κB通路的激活及炎症細胞因子的產生。ADP-heptose廣泛存在於幾乎所有的革蘭氏陰性細菌及部分革蘭氏陽性菌中。在非感染的情況下，將ADP-heptose直接添加至細胞培養基中，即可明顯激活宿主細胞內NF-κB通路。為進一步研究細胞感知ADP-heptose的分子機制，研究人員在人胚腎細胞系中進行了基於流式細胞分選的CRISPR-Cas9全基因組篩選，最終發現了ALPK1-TIFA信號通路對於ADP-heptose激活NF-κB是必需的。ALPK1是細胞質內的一個激酶，包含N-端結構域和C-端激酶結構域，中間由一個長柔性序列相連。經過一系列的生物化學實驗分析，研究人員發現ALPK1的N-端和C-端結構域之間具有組成性的相互作用，並且ALPK1的N-端結構域可以直接結合ADP-heptose，通過蛋白構象變化誘導C-端激酶結構域活化，進而磷酸化TIFA。磷酸化後的TIFA發生寡聚，並進一步通過與TRAF6的相互作用激活下遊NF-κB通路。研究者還測定了ALPK1 N-端結構域和ADP-heptose的複合物的晶體結構，解析了ALPK1受體識別ADP-heptose的精確機制。
值得一提的是，此前有研究顯示，細菌ADP-heptose生物合成通路中的前體分子庚糖-1,7-二磷酸（heptose 1,7-bisphosphate, HBP）在被人為導入細胞後也可在誘導TIFA依賴的NF-κB活化。研究者進一步發現，HBP不具有自主進入宿主細胞的能力，也不能直接激活ALPK1，但可以在細胞內被腺苷醯轉移酶NMNAT代謝為二磷酸腺苷庚糖-7-磷酸（ADP-heptose 7-P）；二磷酸腺苷庚糖-7-磷酸能夠直接激活ALPK1，但活性遠低於ADP-heptose。
邵峰團隊進一步研究發現，給小鼠直接注射ADP-heptose可以引起強烈的ALPK1依賴的炎症反應，而注射HBP則與注射生理鹽水一樣不能引起任何炎症反應。他們進一步在野生型和Alpk1基因敲除的小鼠中進行了洋蔥伯克霍爾德菌（Burkholderia cenocepacia）的肺部感染實驗，發現Alpk1敲除的小鼠肺部炎症反應程度更輕，同時細菌數量顯著高於野生型小鼠。這一結果證實了ADP-heptose-ALPK1天然免疫信號通路在抵禦細菌感染過程中發揮重要作用。這項研究揭示，宿主細胞內的全新激酶受體蛋白ALPK1可以識別細菌來源的ADP-heptose，代表了一種全新的、保守存在於脊椎動物中的抗細菌天然免疫模式識別通路，這一發現也豐富和改變了人們對LPS相關分子誘導炎症反應的機制；鑑於ADP-heptose具有自主進入哺乳動物細胞的能力，該研究也為開發新的免疫調節劑和疫苗佐劑提供了新的概念和方法。
邵峰實驗室博士後周平和生物物理所聯合培養的博士生佘楊是本文的共同第一作者。論文的其他作者還包括中國農業大學動物科學技術學院董娜博士，邵峰實驗室李鵬博士、何華斌、許悅、高文青博士、丁璟珒博士，化學中心吳青翠，董夢秋實驗室盧珊博士、曹勇和董夢秋博士，中科院生物物理所王大成教授，奧地利自然資源和生命科學大學的Alessio Borio和Alla Zamyatina博士，以及北京明德正康科技有限公司的丁小軍。邵峰博士為本文通訊作者。該研究由基金委基礎科學中心項目，科技部國家重點研發計劃，中科院先導計劃和奧地利科學基金資助，在北京生命科學研究所完成。
清華大學生物醫學交叉研究院由北京生命科學研究所與清華大學共建，雙方於7月8日籤署共建協議。根據協議，雙方將方發揮各自學科和人才優勢，在人才培養、研究成果轉化、體制機制創新、國際交流合作等方面開展全面合作，將共同努力建設世界頂尖的生命科學研究和科技創新中心，源源不斷地培養世界一流的生命科學領域傑出人才，力爭取得世界領先的科研成果。
編輯：趙姝婧
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