醫療AI經典審批案例:糖網AI是如何獲批創新醫療器械的?

雷鋒網(公眾號：雷鋒網)消息，近日，由人工智慧醫療器械創新合作平臺、中國信息通信研究院主辦，國家藥監局醫療器械技術審評中心支持的「2019人工智慧醫療器械創新大會」在博鰲召開。本次會議以「科技創新助力醫療器械高質量發展」為主題。

深圳矽基智能科技有限公司副總經理賴銘在大會技術法規工作組上，發表主題為《基於人工智慧糖尿病視網膜病變分析軟體創新醫療器械申報實踐》的演講。

2019年5月，國家藥監局公布深圳矽基智能科技有限公司申報的「糖尿病視網膜病變分析軟體」產品獲批創新醫療器械，進入快速審評綠色通道，此舉將進一步加速醫療AI產品的落地商用。

演講中，賴銘分享了矽基智能在創新申報過程中的經驗與教訓。他表示，申報創新醫療器械是以顯著臨床應用價值為核心，例如：更優性能、更低成本和更高臨床價值等。「但是，僅提出創新的概念還遠遠不夠的，必須將技術轉化為基本定型的產品才能實現其價值，並通過智慧財產權把技術和產品保護起來。」

據雷鋒網了解，矽基智能「糖尿病視網膜病變分析軟體」申報創新醫療器械特別審查的材料主要關注如下四部分，分別是產品國內首創、核心技術發明專利、產品基本定型和顯著臨床應用價值。

產品國內首創方面，因為在申報創新時國內沒有同類產品上市，矽基智能的產品被判定為國內首創；

核心技術發明專利方面，專利必須進入實質性審查階段或是獲得授權。對於進入實質性審查的情況，企業還需到國家知識產權局查新，證明專利中的權利要求同時具備新穎性和創造性。在申報創新時，矽基智能已有3件針對算法的核心發明專利獲得授權；

產品基本定型方面，器審中心專家比較關注需求分析、數據收集、算法設計和測試驗證。賴銘認為，企業的申報材料中對這四部分內容應儘可能詳實；

顯著臨床應用價值方面，矽基智能的所有審查材料都以此為核心。此外，創新審查專家提出，要提供基於一定樣本量的初步確認材料來證明顯著臨床應用價值。

以下為賴銘的演講全文，雷鋒網做了不改變原意的編輯和整理。

賴銘：首先，感謝大會主辦方對矽基智能的邀請，也特別感謝在座各位同行朋友們，聽我分享在過去三年矽基智能「糖尿病視網膜病變分析軟體」申報創新醫療器械的實踐經驗。

我將會從以下四個層面介紹。

首先簡單介紹公司和產品的基本情況，然後將矽基智能研發AI糖網分析軟體產品的各個時間節點和行業重大事件進行對比，再介紹矽基智能申報創新醫療器械特別審查程序的完整過程，最後總結我們在申報過程中的心得體會。

深圳矽基仿生科技有限公司於2015年成立，在美國、北京、上海、廣州設有分公司，研發人員佔比超過半數。

我們目前申請專利數量將近90件，獲得授權39件。公司的業務包括醫用有源植入、醫療人工智慧和醫療大數據。其中植入式視網膜電刺激器是有源植入產品，通過發出模擬電刺激信號幫助視網膜色素變性患者恢復一定的視覺，該產品在2017年已獲批創新醫療器械。公司在這個項目中積累了自主晶片設計、高密度封裝和MEMS加工的經驗。

2016年，我們正式成立深圳矽基智能有限公司，公司專注於醫療人工智慧領域，第一個項目就是基於AI的糖尿病視網膜病變分析軟體。

下面我將按照時間節點，與各位分享矽基智能這些年的完整歷程。

從創新醫療器械審查的公示結果，我們僅能看到產品名稱和公司名稱兩行信息，但這凝聚了整個團隊從2016年到現在努力的結果。我相信很多同行在前行道路上都付出了同樣的努力。

回顧我們這件事的底層邏輯。首先，為什麼AI應用在糖網領域更能被認可，並受到廣泛關注。2014年11月，中華醫學會眼科學會發布了《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》。至此，AI在糖網分析診療中有了臨床理論基礎。

2016年11月，矽基智能從需求定義開始產品研發工作。同年11月底，谷歌的DeepMind團隊發表了一篇「深度學習算法應用於糖網分析」的文章，也從理論上證明AI應用於糖網分析的可能性，更堅定了我們工作的信心。

從2016年11月到2017年6月，我們將資源集中在需求確認、數據收集、算法驗證等工作中，產品正式定型是在2017年8月。產品定型後，我們啟動了註冊檢驗工作。

矽基智能開展首次註冊檢驗時，遇到的第一個困難就是國內還沒有任何一家檢驗機構具備醫療人工智慧產品檢測能力，其中包括中檢院（中國食品藥品檢定研究院）。

迫於項目時間節點的壓力，我們的首次註冊檢驗依照獨立軟體的要求和標準完成了軟體質量評價，未測試AI的性能。

針對這一問題，2018年1月，中檢院開始啟動建設眼底圖像資料庫。中檢院聯合國內十家以上AI糖網企業收集圖像，並從國內頂尖醫療機構邀請了數十位具有五年以上工作經驗的眼科醫師進行圖像標註。2018年3月，中檢院眼底圖像資料庫建庫工作完成。

2018年4月，矽基智能開展了第二次註冊檢驗，並在同月完成檢驗。此次檢驗與AI性能相關的測試項目包括：產品的特異性、敏感性、準確率和Kappa係數等。

而在同一時期，我們非常驚喜的發現美國一款同類產品IDx-DR獲得了FDA的批准，這更堅定了我們的研發信心，同時也看到落地應用的希望。

2018年5月，矽基臨床試驗正式啟動，分別在中山眼科，北大人民，溫醫眼視光三家醫院分別開展了共計1000例受試者的臨床試驗。與此同時，國內《深度學習輔助決策醫療器械評審要點》徵求意見稿正式發布。

矽基智能的首次創新醫療器械答辯是在2018年9月。因為創新醫療器械申報沒有發補的環節，所以，我們分別在2019年2月，2019年5月進行了第二次和第三次申報，每次都結合專家的提出的意見來完善資料，最終獲得了批准。

申報創新醫療器械特別審查程序過程，是以顯著臨床價值為自己的核心，例如：更好性能、更低成本和更高效率等。這個光有概念還不行，必須將技術轉化為產品定型才能更快實現這個價值，並通過智慧財產權把技術和產品保護起來。

核心技術發明專利可以是算法的專利，或是算法與硬體相結合的專利。

如果核心專利已經獲得授權，那麼授權公告距創新申報日不超過五年。如果專利進入實質性審查，則應到國家知識產權局查新，並且查新結論為權利要求同時具備新穎性和創造性。

在創新申報時，矽基智能已有3件針對算法的發明專利獲得授權。

從產品定型方面來看，分為需求分析、數據收集、算法設計和測試驗證四個部分，這四大部分是矽基智能創新器械審查中專家比較關注的問題，企業需要對這四大部分詳細準備資料。

因為AI糖網產品的核心還是醫療器械，所以要嚴格依照醫療器械的申請開發流程進行設計開發。

需求分析層面，我們的產品應用在具備開展AI輔助診斷能力的醫療機構中不斷迭代，最終在這樣的場景裡實現需求定義。

數據收集層面，首先保證採集數據的多樣性，數據地域分布和臨床地域分布一致性，還要考慮設備的比例分布。數據處理過程就是從確認標註工具到實際預處理的數據清洗。

標註質量層面，訓練集就像是AI算法的老師。如果老師是錯的，那教出來的學生肯定也不正確。要在申報資料中完整體現數據標註過程，首先選擇了哪些資質的醫生、怎麼對醫生整個標註過程進行質控、標註過程有哪些特別設計，這些方面也是專家比較關注的問題。

此外，在申報材料要統一標明訓練數據的數據量、疾病構成、來源機構、設計情況。

算法的設計層面，專家比較關注怎麼證明算法經過了充分訓練。在專家的建議下，我們補充了訓練數據量和算法性能的曲線。隨著訓練數據量的增加，算法性能不斷提升，當訓練數據量增加到一定數值後，算法性能趨於平緩，並且達到預設的性能指標，這就表明算法的訓練是充分的。

測試和驗證層面，可以借鑑中檢院建庫的原則和方法。

中檢院建庫有幾個標準，包括權威性，選擇更有經驗的醫生；科學性，規範數據採集和預處理；可追溯性，標明每個數據的來源；多樣性，實際樣本要貼合最終臨床場景，此外還有封閉性、動態性和安全性等要求。

產品國內首創層面分為兩種情況，首先國內沒有同類產品上市則直接判斷為國內首創。在有同類產品上市時，就要具體看算法是否有突破性的改進，這些改進帶來的臨床價值和意義，或者是否擴大了產品的適用範圍。矽基智能屬於第一種情況。

產品顯著臨床價值層面，專家提的意見必須提供初步確認資料，即基於一定樣本量的初步確認結果。此外，還應考慮算法訓練結果、驗證結果和初步確認結果的性能差異。我們可以想像，算法訓練的結果、資料庫驗證結果和實際臨床數據結果是肯定是有差異的。把這個差異的影響因素分析出來，便於專家更好的理解這個產品理解算法背後的邏輯架構。

最後，我想談談我們在申報過程中的一些思考。

第一點，應該充分理解創新醫療器械特別審查程序背後的底層邏輯，即產品應用怎樣的創新技術，這些技術帶來哪些臨床價值提升，每個技術有沒有專利保護，當然還有產品定型的基本要求。

第二，回歸醫療器械設計開發的本質，因為產品的核心還是醫療器械，所以要嚴格按照醫療器械的設計開發流程開展工作，同時結合人工智慧本身的特點。

第三，創新技術和產品落地需要全行業共同努力。相信大家已經感受到，近幾年審評中心針對深度學習輔助決策醫療器械軟體產品發布了指導文件，今年審評中心和信通院牽頭，聯合10多家單位共同建立的人工智慧醫療器械創新合作平臺，對於人工智慧醫療器械的轉化和應用，都有很大的推動。

感謝各位在場的朋友，相信在不久的將來，人工智慧醫療器械一定會迎來一個新的裡程碑，我們一起努力。