Nature 重磅!南大鼓樓醫院王東進完成「世界首例」心臟病幹細胞治療

花落誰家 — 世界「首例」人體心臟幹細胞治療

南京鼓樓醫院的心臟外科醫生王東進接受Nature採訪時表示，他的兩名男性患者是世界上第一次接受基於重編程幹細胞的心臟病實驗性治療的人，已經在一年後成功康復了。

去年 5 月，王東進等給這兩位病人注射了從誘導多能幹細胞(iPS)中提取的心肌細胞，這是目前已知的首次將誘導多能幹細胞技術用於治療受損心臟的臨床應用。

王東進向Nature詳細介紹了手術過程和病人的情況。55 歲的韓大勇是一名電工，來自中國東部的揚州，他在接受心臟搭橋手術的同時接受了幹細胞治療。該患者目前對結果非常滿意。手術前，韓大勇還記得自己很累，經常上氣不接下氣。現在他可以出去散步，爬樓梯，睡一整晚覺。

目前還沒有結果發表出來，所以沒有參與這項工作的研究人員警告說，目前還沒有辦法證實這種治療方法是否有效，包括已報導的益處是由於 iPS 衍生的細胞還是僅僅由於伴隨治療的心臟搭橋起的作用也是未知的。

位於南京的生物技術公司 HELP Therapeutics 的負責人王家賢說，研究小組計劃在今年年末公布這兩名患者的研究結果。而且他們已經獲準將研究範圍擴大到另外 20 名患者身上。

中國的臨床試驗已經被列在全球臨床試驗註冊表上，但並不是唯一一個正在進行的試驗。今年 1 月，日本大阪大學心血管外科中心的教授心臟外科醫生 Yoshiki Sawa 用 iPS 衍生心肌細胞治療了一位病人的心臟病，這在當時被媒體報導為世界首例。該研究小組正在使用另一種方法，即把一片片的細胞移植到心臟上，而不是注射到器官中。

Yoshiki Sawa 在大阪府的 Suita 舉行新聞發布會

介紹了由誘導多功能幹細胞產生的心肌細胞移植

iPS 細胞治療心臟病

幾十年來，心臟病是世界範圍內導致死亡的主要原因，研究人員一直試圖用成年幹細胞治療心臟病。他們希望這些細胞植入心臟就能分化成肌肉細胞。

但人體證明這種方法不可行，研究人員轉向 iPS 細胞。這些細胞是通過誘導成年細胞恢復到胚胎樣狀態而產生的，從胚胎樣狀態它們可以發育成其他類型的細胞，如心肌細胞。胚胎幹細胞也可以分化成許多其他類型的細胞，但是與使用胚胎幹細胞相比，誘導多能幹細胞在倫理上不那麼令人擔憂。

來自齧齒動物和猴子上的試驗結果表明直接將 iPS 細胞衍生的心肌細胞引入心臟確實能再生肌肉組織並改善器官的功能。因此，研究人員希望在人體上的首次試驗能揭示同樣的結果。

德國哥廷根大學醫學中心的藥理學家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 聽到第一次人體試驗效果不錯後說，「這是非常激動人心的時刻」。但是因為還沒有結果發表，所以無法確認這種治療是否真正有效。

除了日本正在進行的 iPS-cell 試驗研究，法國和美國也在進行研究。Zimmermann 也正在德國研究。

在接下來的五年裡，有關 iPS 細胞治療心臟病方面，我們會看到很多有趣的嘗試。我們不知道答案是什麼，是時候讓病人來告訴我們了。

安全第一

中國正在進行的試驗另很多人十分驚訝，他們還不知道中國的研究人員已經克服該領域最大的挑戰之一，即產生足量的能夠應用於人身上的 iPS 細胞來源的心肌細胞的能力。這需要耗費大量的時間和精力，所以很少有公司或研究小組成功地做到了這一點。而王家賢的公司已經開發這種細胞快四年了。

王東進向兩個病人受損的心臟組織內周圍注射了大約1 億個心肌細胞。這些細胞是從一位健康人捐獻的細胞中提取出來的 iPS 細胞。與此同時，這兩名患有嚴重心臟病的男子接受了冠狀動脈搭橋手術。

王東進認為他的目標是評估細胞注射的安全性，當病人的心臟功能在手術後顯著改善時，他受到很大的鼓舞。此外，這兩名患者都沒有腫瘤，這可能是使用多能幹細胞的潛在風險。

為了防止身體攻擊心肌細胞，這兩名患者都服用了免疫抑制劑，一名患者服用了一個月，另一名患者由於副作用在一周後不得不停止服用。這兩名男子在手術後不到一個月就出院了。該手術沒有導致持續的心律失常。

對此，Zimmermann 認為這些跡象表明這種方法是安全的。目前，仍然需要在更多人的身上進行試驗來確定。但他也提示說這種療法表面上的安全性可能是由於研究小組使用的低劑量細胞的原因。

也有科學家指出病人報告的健康益處不能單獨歸因於重編程細胞，因為這些人還接受了冠狀動脈旁路手術。如果你對人做了兩件事，他的病情有所好轉，就說不清是哪一件引起的。

最佳方法

對於心肌細胞如何修復心臟，最好的方法是直接注射還是移植，科學界在心肌細胞引入心臟的最佳方法上一直存在爭論。

與移植細胞相比，注射幹細胞的侵入性通常要小一些，因為它不需要手術，雖然目前中國的兩位病人做過心臟搭橋手術。

注射療法的支持者還認為，在動物身上這種手術可以使組織更好地融入心臟，產生新的肌肉。但巴黎大學(University of Paris)的心臟外科醫生 Philippe Menasche 認為注射會在多個位置刺穿器官，這可能會損傷組織。而且這種方法也不容易複製，因為這些細胞是隨機注射的，有時會聚集在一起，這可能導致心臟不規則跳動。

王東進的兩個病人的心臟經歷了短暫的不規則跳動，但沒有持續。

今年 1 月，大阪大學(Osaka University)的心臟外科醫生 Yoshiki Sawa 進行了這種替代方法的首次臨床試驗；將來自健康供體的 1 億個心肌細胞移植到病人心臟的病變組織上。Sawa 說病人在幾天內就從重症監護室出院了。他計劃在另外 8 名病人身上進行這項手術。

在動物身上的研究表明，與注射相比，更多的細胞在片狀或斑塊細胞移植後能夠存活下來。但研究也發現，這種移植的細胞並不與心臟同步搏動。

研究人員對細胞片的工作原理也存在分歧。動物研究表明它們可能不會生成新的肌肉，而是分泌能使現有心臟組織恢復活力的生長因子，這一過程被稱為旁分泌效應(paracrine effect)。

Menasché 計劃在人體只引入細胞分泌的蛋白來進行試驗。而 Zimmermann 計劃檢測細胞外支架支持的細胞片是否能產生新的肌肉細胞。Zimmermann 認為如果能證明注射和貼片都有效，那麼它們的用處將會很大。注射更有可能幫助那些最近經歷過心臟病發作的病人，這些病人可能不適合做手術，而對於那些注射細胞無法存活的組織中留有慢性瘢痕的病人身上可以使用細胞貼片。

Zimmermann 表示肯定不會出現這樣的情況，即只有其中一種方法是唯一有用的。因為沒有一個放之四海皆準的方法。