南京鼓樓醫院完成世界首例iPS幹細胞心臟病治療,重啟心臟

2020-12-02 中國生物技術網

近年來，幹細胞治療領域方興未艾，以幹細胞為核心的醫學研究也備受公眾關注，從抗衰老、皮膚毛髮再生，再到骨骼再生、免疫力提升，以及最近的新冠肺炎治療等等，幹細胞以其促進組織再生或自我修復的強大功能為人類醫療帶來了無限可能。

幹細胞治療也為心臟病患者帶來了新的曙光，然而，2018年，哈佛醫學院教授、再生醫學研究中心主任Piero Anversa博士多達31篇關於心臟幹細胞的研究論文因被涉嫌偽造和篡改實驗數據而被盡數撤稿，心臟幹細胞再次被證偽。幹細胞治療領域也因此一度陷入寒冬。

值得慶幸的是，雖然心臟幹細胞並不存在，但通過人工誘導多能幹細胞（iPS）卻能填補這一空缺。

日前，國際頂尖學術期刊Nature報導了南京鼓樓醫院王東進團隊的一項臨床治療研究，在這項研究中，兩名中國男子接受了基於「重編程」幹細胞的實驗性心臟病治療，並在一年後成功康復。

據悉，這是已知的全球首個用於治療受損心臟的iPS技術的臨床應用。

南京艾爾普再生醫學科技有限公司是這項技術的提供者，其董事長王嘉顯介紹到，他們公司將在今年內公布這兩名患者的臨床研究結果，並且他們還獲準將研究範圍擴大到另外20名患者。

幾十年來，研究人員一直在試圖用幹細胞來治療心臟病——心臟病一直是全世界死亡的主要原因。科學家在小鼠模型和猴子模型上證實，將iPS細胞衍生分化出的心肌細胞注入到心臟中，確實可以使得肌肉組織再生並改善器官的功能。

更重要的是，iPS細胞是通過誘導成年細胞恢復到胚胎樣狀態而產生的，因此，與胚胎幹細胞相比，誘導多能幹細胞在道德倫理上的限制會小很多，並且iPS細胞可以分化許多其他類型的細胞，因而其潛在應用範圍也十分廣泛。

現在，科學家們不再滿足於動物水平的治療試驗，他們更希望在人體上的首次試驗將揭示同樣的結果。

對於這項治療，德國哥廷根大學醫學中心的藥理學家 Zimmermann表示，這是非常激動人心的時刻，當然，第一次人體試驗聽起來很有希望，但是因為還沒有發表，所以無法確認這種治療是否有效。

開創性的心臟病幹細胞療法

這項治療的主導者、南京鼓樓醫院心胸外科主任王東進向Nature雜誌詳細介紹了病人的情況：55歲的韓大勇(音)是一名電工，來自江蘇揚州，他在接受心臟搭橋手術的同時接受了幹細胞治療。

對於治療的效果，韓大勇(音)表示，他對結果非常滿意。手術前，他還記得自己很累，經常上氣不接下氣的，現在他已經可以正常外出散步和爬樓梯，晚上睡覺質量也變好了。對此，韓大勇(音)說道：「這超出了我的預期。」

但值得注意的是，由於患者還接受心臟搭橋手術，那麼病人報告的健康益處就不能單獨歸因於iPS細胞。

王東進還描述了具體的治療過程：在他的兩個病人受損的心臟組織周圍注射了大約1億個心肌細胞，這些細胞是從一位健康人捐獻的細胞中提取出來的、誘導產生的iPS細胞。

王東進說道，他的目標是評估細胞注射的安全性，當病人的心臟功能在手術後顯著改善時，他受到了鼓舞。並且他補充說，這兩名患者都沒有腫瘤發生，這是使用多能幹細胞的可能風險之一。

為了防止免疫系統攻擊注入的心肌細胞，兩名患者都服用了免疫抑制劑，一名患者服用了一個月，但另一名患者由於副作用過大，在一周後不得不停止服用，這兩名男子在手術後不到一個月就出院了。

王東進還說道：「手術沒有導致持續的心律失常。」

對此，德國哥廷根大學醫學中心的藥理學家 Zimmermann表示：「這表明心臟病的幹細胞治療是安全的，儘管需要在更多的人身上進行試驗來確定。當然，這種療法表現出的安全性可能是因為他們所使用的是低劑量細胞。」

並非唯一，對立統一

無獨有偶，中國的這項臨床試驗在全球臨床試驗註冊表上，並非唯一一個正在進行的心臟病幹細胞臨床試驗。在世界範圍內，許多研究機構也在開展類似的研究。

今年1月，日本一名心臟外科醫生Yoshiki Sawa將用於治療心臟病的iPS衍生心肌細胞注射入病人體內，這在當時是世界首例。除此之外，法國和美國等也計劃進行其他幾項研究。Zimmermann也計劃在德國進行類似的研究。

「在接下來的五年裡，我們會看到很多有趣的研究成果，」華盛頓大學病理學家Charles Murry說道，他也計劃將細胞注射到人的心臟中，「我們不知道答案是什麼，是時候讓病人來教我們了。」

實際上，中國的這項臨床試驗讓許多人感到驚訝，他們不知道中國的研究人員已經克服了該領域最大的挑戰之一——生產大量的、由iPS細胞衍生的心肌細胞，並且這些細胞要足夠純淨，可以用於人體。

華盛頓大學病理學家Charles Murry說道，這需要花費大量的時間和精力，所以很少有公司或研究團隊能成功地做到了這一點。對此，南京艾爾普再生醫學科技有限公司董事長王嘉顯表示，他們公司已經開發這種技術快四年了。

最佳方法

中國的這項臨床試驗是採用移植的方法，即把細胞移植到心臟上，而不是注射到器官中。值得注意的是，來自不同研究機構的研究人員對於心肌細胞修復心臟的最佳方法是直接注射還是移植，仍是存在分歧。

與移植細胞相比，注射幹細胞的侵入性通常要小一些，因為它不需要手術。注射療法的支持者還認為，至少在動物身上，這種手術可以使組織更好地融入心臟，並產生新的心肌組織。

然而，巴黎大學的心臟外科醫生Philippe Menasche說道：「注射會在多個位置刺穿器官，這可能會損傷組織。並且這種方法也不容易重複，因為這些細胞是隨機注射的，有時會聚集在一起，這可能導致心臟不規則跳動。」

對於這個問題，王東進表示他的病人經歷了短暫的不規則跳動，但沒有持續很久。並且，動物實驗的研究結果表明，與注射法相比，更多的細胞在被移植成片狀或斑塊後更容易存活下來。

然而，也有研究發現，這些移植的細胞並不與心臟同步跳動。華盛頓大學病理學家Charles Murry對此評論道：「就像補丁一樣，它無法與心肌組織的其他部分連接並保持同步。」

除此之外，研究人員對心臟病幹細胞療法的具體原理也存在分歧。動物研究表明，這些細胞可能不會生成新的肌肉，而是分泌能使現有心臟組織恢復活力的生長因子，這一過程被稱為旁分泌效應（paracrine effect）。

因此，巴黎大學的心臟外科醫生Philippe Menasche計劃在人體上進行一項試驗——只引入細胞分泌的細胞因子。與此同時，Zimmermann也計劃測試通過細胞外支架支持的移植細胞片是否能產生新的肌肉細胞。

Zimmermann認為，如果證明注射法和移植法都有效，那麼就可以證明心臟病幹細胞療法是切實可行的。注射法更有可能幫助那些最近經歷過心臟病發作的病人，這些病人可能不適合做手術，而對於那些有慢性瘢痕的病人，可以使用移植法。

來源：bioworld

原文連結：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

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