iPS細胞迎來新進展,治療膝關節軟骨損傷丨醫麥猛爆料

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2019年12月2日/醫麥客 eMedClub/--自京都大學諾貝爾獎獲得者山中伸彌(Shinya Yamanaka)創建第一個人類誘導多能幹(iPS)細胞以來，這一開創性技術已成為藥物開發中的重要新工具，為患有罕見且無法治癒的疾病的患者帶來了希望。

治療軟骨受損或退化

上周三(11月27日)，京都大學表示已經申請政府批准進行一項臨床試驗，用iPS細胞製成的軟骨移植來治療受損的膝關節。根據該計劃，京都大學iPS細胞研究所(CiRA) Noriyuki Tsumaki教授領導的一個團隊將培養iPS細胞以產生軟骨組織，並將其移植到軟骨受損或退化的患者的膝蓋。該大學表示，已於11月7日將該計劃提交給衛生部，由其專門小組審查。預計政府最早將於本月開始審查該申請。如果獲得批准，該小組最早可以在明年開始臨床測試。軟骨組織覆蓋關節骨並吸收震動。如果軟骨組織的一部分由於損傷而受損，或者由於老化而變成纖維狀，關節就不能平穩運動。受損的膝關節軟骨無法自行修復。當前的移植使用從患者身體其他部位獲取的自體軟骨細胞，患者必須承受這種治療帶來的額外負擔，並且部分組織往往會變成纖維狀。關節軟骨通常由透明軟骨組成，但是當其受損時，其一部分將被纖維軟骨代替。透明軟骨由軟骨細胞及其分泌物，細胞外基質(ECM)蛋白(包括II型和XI型膠原蛋白)組成。它們不包括I型膠原蛋白，I型膠原蛋白是纖維軟骨或疤痕組織中的主要膠原蛋白。因此，為了恢復軟骨的功能，有必要準備不含纖維軟骨的高純度透明軟骨並將其移植到軟骨丟失的部位，或者將纖維軟骨直接轉化為透明軟骨。

▲ 由人iPS細胞產生的軟骨顆粒（圖片來源：NHK WORLD、京都大學）由iPS細胞產生軟骨細胞和ECM基質蛋白的混合物為直徑1-2毫米的顆粒，可以直接移植到受傷的組織中。每個顆粒都包含大約7萬個軟骨細胞，根據Tsumaki的說法，這是一個很好的理由來相信足夠的細胞用於人體移植是可行的。「1平方釐米的缺損需要100萬個軟骨細胞，典型的缺損面積為2-10平方釐米。所以，我們正在考慮移植30-150個顆粒。這些數字是可以控制的。」

京都大學的研究人員希望通過臨床試驗確認治療的安全性和有效性，同時減輕患者的負擔，使他們能夠再次移動膝蓋。目前，他們已經證實了這種療法對小鼠、大鼠和小型豬的有效性，以及具有低的排斥、纖維化反應或癌變的風險。

iPS再生醫療應用的現狀

iPS細胞是當前幹細胞研究的熱點和焦點，它可以分化成體內所有的細胞，進而生長成所有類型的身體組織和器官。因此，iPS細胞在器官再生、修復和疾病治療方面極具應用價值。作為該領域發展最早最快的國家，日本將『iPS細胞技術產業化』做為國家重點發展的領域，並且向全世界範圍內擴張。除了上述的軟骨損傷外，日本此前已利用iPS細胞實施過對黃斑變性、脊髓損傷、帕金森病、角膜疾病等適應症的臨床治療。

2014年，由日本政府支持的理研所進行了世界上第一項使用iPS細胞的臨床研究，將視網膜細胞移植到一名患有年齡相關性黃斑變性的女性身上。

 

2017年3月，來自理研所的高橋政代(Masayo Takahashi)等人在NEJM(新英格蘭醫學雜誌)上發表了該項臨床試驗的結果。這是世界上第一例iPS細胞治療的臨床試驗，證明了iPS細胞在人體內使用是安全的。

 

2017年3月29日，日本理研所宣布，其與神戶市立醫療中心中央市民醫院等機構合作，28日將異體iPS細胞培養成的視網膜細胞移植到一名60多歲男性右眼中，該名患者患有滲出型年齡相關性黃斑變性。這是全球首例iPS細胞「異體移植」手術。

 

去年4月，該研究團隊表示，他們在2017年3月至9月期間為5名男性黃斑變性患者進行了單眼視網膜細胞移植，這些移植的視網膜細胞由異體iPS細胞培養而來。目前已可確認這一臨床研究的安全性，受試者沒有發生明顯的排異反應和副作用。

 

研究人員稱，這項臨床研究的目的已經達成，使用異體iPS細胞的安全性得到了確認，今後還將進行新的臨床研究以提高移植效果。

 

2018年11月9日，日本京都大學宣布，該校研究人員已經開展了利用iPS細胞治療帕金森病的臨床試驗，向一名患者腦部移植了由iPS細胞培養的神經祖細胞。

 

手術於10月完成，患者是一名50多歲的男性，被移植的是由異體iPS細胞培養的多巴胺神經祖細胞。在約3小時的移植手術中,醫生向這名患者腦部注入了約240萬個多巴胺神經祖細胞。

 

這是全球首例利用iPS細胞治療人類帕金森病的移植手術，目前患者恢復情況良好，手術效果和安全性還需長期觀察。按計劃，這次開展的臨床試驗將為7名患者進行移植。研究人員表示，如果這項試驗順利進行，最早在2023年會根據日本的再生藥物快速審批制度，該藥物就可以出售給患者。

 

2019年2月18日，日本厚生勞動省批准日本慶應大學利用iPS細胞治療脊髓損傷的臨床研究申請。這項臨床會招募4名成年嚴重脊髓損傷的患者進行治療。預計最早將於今年秋季左右實施第一例移植手術。

 

在此次治療中，研究人員將通過使用iPS細胞轉化為作為神經細胞基礎的細胞，每次移植約200萬個新神經細胞到患者的受傷區域來進行治療，作為額外防禦措施，研究人員還會採用免疫抑制藥物以防止移植細胞的排斥。

京都大學iPS細胞研究所的Eto Koji教授(兼千葉大學教授)等已於2018年8月19日前向厚生勞動省遞交了一項臨床試驗計劃申請，計劃使用患者來源的iPS細胞生產具有止血功能的血小板，以治療嚴重的再生障礙性貧血。同年9月21日，該項申請獲得批准。這是厚生勞動省批准的第四個使用iPS細胞的臨床試驗計劃，也是第一個使用血液成分的臨床試驗計劃。

▲ 圖片來源：京都大學

再生障礙性貧血患者容易出血，感染並因血小板和白細胞減少而頭痛。血小板數量下降的患者經常接受輸血治療。由Eto Koji教授領導的研究小組已經建立了一種通過使用iPS細胞來大量生產高質量血小板的方法，他們計劃進行三次回輸，在最後一輪中逐漸增加輸注的血小板數量，達到1000億。

2019年3月，日本厚生勞動省的專家委員會通過了大阪大學關於iPS細胞來源角膜細胞移植的臨床研究申請。這是全球首次批准的iPS角膜移植手術臨床試驗，由大阪大學眼科教授西田幸二(Koji Nishida)教授領導的研究小組進行。8月29日，該團隊宣布已於今年7月完成了全球首例iPS角膜移植手術。

▲ 移植手術中的膜片狀組織（圖片來源：NHK）

接受手術的患者是一名40多歲的女性，她患有角膜緣幹細胞缺乏症，在7月25日接受左眼手術後，於8月23日出院。研究小組說，她的視力已經有了很大的改善，到目前為止還沒有發現任何問題。他們將在未來一年內對患者進行隨訪，以確認移植的安全性和效果，並將尋找誘發腫瘤的任何跡象。

大阪大學心血管外科澤芳樹(Yoshiki Sawa)教授開發了一種缺血性心肌病的治療方法，涉及移植通過培養取自大腿的細胞而產生的心肌細胞「薄片」。2018年5月16日，日本厚生勞動省有條件批准其臨床試驗。

▲ Yoshiki Sawa教授（圖片來源：NHK）

去年5月的公開報導稱，臨床計劃將覆蓋缺血性心肌病患者，或因動脈狹窄或阻塞而導致心臟虛弱的患者。3名年齡在18歲到79歲之間的患者將在心臟表面貼上兩個圓形的細胞薄片，它們是由其他人的iPS細胞製成的心肌細胞「薄片」(厚度約0.1毫米)，主要通過這些細胞分泌蛋白質等物質來改善心臟功能。每一層的厚度為0.05毫米，直徑為幾釐米。▲ 心肌貼片（圖片來源：NHK）

上周五(11月29日)，Sawa教授領導的同一個團隊宣布開發出一種用於心力衰竭的新療法，該療法涉及將幹細胞直接噴灑到心臟表面，並旨在在三到五年內將其提供給患者。

與iPS細胞來源的心肌細胞「薄片」不同，這種簡單的治療方法不需要使用細胞處理設備，這意味著沒有細胞處理設備也可以很容易地在醫院實施。新方法涉及在冠狀動脈旁路手術中，將間充質幹細胞以粘合劑溶液的形式噴灑到患者的心臟上。這個過程不到一分鐘。「通過與冠狀動脈搭橋手術同時進行，它有助於心臟功能的恢復，」Sawa教授在新聞發布會上說。該技術已在豬身上進行了測試，並被證明可以改善泵血功能。該團隊旨在通過在大阪大學醫院進行由醫生主導的臨床試驗來檢查治療的安全性和有效性，研究對象為6名成年患者，研究時間為2年，到2021年10月。然後再申請獲得公共醫療保險的批准。

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參考出處：

https://www.japantimes.co.jp/news/2019/11/30/national/science-health/osaka-university-develops-stem-cell-spray-treat-heart-failure/#.XeSBcOgzaUk

https://minapim.com/en/heart-failure-stem-cell-spray-developed/

https://english.kyodonews.net/news/2019/11/1f682c18944a-kyoto-univ-seeks-to-use-stem-cells-for-damaged-knee-joint-treatment.html

https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/en/news/20191127_27/

http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/e/pressrelease/news/180829-140000.html

https://medicalxpress.com/news/2015-02-scaffold-free-ips-cell-based-hyaline-cartilage.html

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