《自然》:限制攝入絲氨酸抗腫瘤的機制找到了

2021-01-09 澎湃新聞

原創 代絲雨 奇點網

癌細胞作為一種異常瘋狂的細胞，在諸多方面都與正常細胞有所不同，這些差異也就成為了我們尋找殺死癌細胞方法的切入點。

絲氨酸、甘氨酸、以及我們此前介紹過的等非必需胺基酸對癌細胞來說，是發展必須的，限制癌細胞對這些營養物質的獲取也就成了抗癌的潛在療法。不過這種抗癌效果，到底是通過什麼機制發揮作用的呢？

有趣的是，和第一直覺的「餓」不同，限制絲氨酸反而是通過「毒」來殺死癌細胞的！

本周《自然》雜誌上，來自加州大學聖地牙哥分校的研究團隊發表了一篇論文[1]，詳細闡述了限制絲氨酸的抗腫瘤機制。原來在絲氨酸缺乏的條件下，原本正常的鞘脂生物合成途徑會轉而生產有毒性的脫氧鞘脂，從而毒殺癌細胞。通過限制荷瘤小鼠飲食中的相關胺基酸或用藥理學手段抑制相關的酶，能夠延緩腫瘤的生長。

圖源 | pixabay

雖然呢，是講絲氨酸的故事，不過起點倒不是絲氨酸。

鑑於癌細胞對生長生存的需求不同，它的代謝與正常細胞差異也非常的大，所以研究者們首先是總體檢測了一遍癌細胞的多種代謝物，發現丙氨酸的分泌和細胞內水平有顯著的改變。

此前研究也有發現，結腸癌中一種與丙氨酸水平有關的酶表達異常，而且這種酶還會影響腫瘤的生長。

經過實驗證實，研究者發現，丙氨酸的增加是能夠抑制癌細胞生長的。

限制MPC可以促進球體細胞的生長

那麼既然丙氨酸可以，其他的非必需胺基酸是不是也可以呢？

研究者接下來把目光投向了絲氨酸和甘氨酸，因為這兩種胺基酸在細胞質和線粒體之間來往非常頻繁。

實驗結果正中下懷。去除絲氨酸能夠抑制球體細胞的生長，而且比添加丙氨酸起到的效果要更強！

不過絲氨酸參與的生物過程就很多了，是很多生物合成途徑的底物，所以研究者比較了一系列酶的米氏常數，尋找容易受到絲氨酸濃度限制的關鍵酶。經過一番篩選，研究者發現這組酶中只有一種表達非常廣泛，那就是絲氨酸棕櫚醯轉移酶（SPT）。

SPT是催化鞘脂（sphingolipids）生物合成的重要酶。這個鞘脂麼，就是一類骨架中包含鞘氨醇鹼基的脂質，比如我們很眼熟的神經醯胺就是一種鞘脂。正常情況下，SPT以絲氨酸作為底物合成鞘脂，但是它也能夠以丙氨酸作為底物反應，不過這個時候生成的就是有毒的脫氧鞘脂（deoxysphingolipids）了。

鞘脂家族們 | wiki

現在我們可以大膽地猜測了，無論是補充丙氨酸，還是減少絲氨酸，其實最終的作用是一致的，就是增加了脫氧鞘脂的合成，給癌細胞餵毒。這一點在細胞研究中也得到了驗證。

不過細胞的培養環境和它在體內的生長環境差別還是很大的，比如說培養基裡其實基本就不添加丙氨酸。那麼在體內的時候，減少絲氨酸的策略是否還能夠起到抑制腫瘤生長的作用呢？

研究者給小鼠配備了一種專門的去除了絲氨酸和甘氨酸的飼料（因為這兩種胺基酸很容易互相轉化），缺少的氮源由其他胺基酸進行補充。很顯然，吃了這種缺絲/甘氨酸飼料的結腸癌移植小鼠，腫瘤更小，且腫瘤大小與吃這種飼料的時間成反比。

限制飲食中的絲氨酸和甘氨酸可以顯著減緩小鼠腫瘤的生長

同時，研究者也發現，在這些小鼠的體內，腫瘤中的脫氧鞘脂水平增加了5-8倍，但是肝臟中的水平升高並不多，可見腫瘤組織對於合成和積累脫氧鞘脂是更敏感的。

研究者也嘗試了進一步增加特殊飼料中丙氨酸的水平，不過從實驗結果來看，多餘的丙氨酸會被肝臟代謝，並不會給限制絲氨酸錦上添花。

除了限制飲食之外，藥物處理也能夠起到類似的效果。研究者給小鼠注射了磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）——絲氨酸合成的關鍵酶——的抑制劑PH-755，一周後移植腫瘤。小鼠的腫瘤大小明顯更小，血漿中絲氨酸和甘氨酸的水平也更低。

看來腫瘤也是要講究營養均衡的，嘿嘿，又揪住一個小辮子了~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2609-x

本文作者 | 代絲雨

原標題：《《自然》：限制攝入絲氨酸抗腫瘤的機制找到了！科學家發現限制絲氨酸能夠促進有毒鞘脂的合成，減緩腫瘤進展丨科學大發現》

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