多家醫院認定為炎症,治後病情愈加嚴重,診斷陷入困境,如何找到正確...

引言

「我這就是個炎症，都說是炎症」臨床中每天可見這種抱著僥倖心理前來就診的患者，有的甚至輾轉過多家醫院，有的做過病理未能獲得陽性結果，但抗炎治療又無效……實際診斷中，該抓哪些線索？該往哪裡思考？該用到哪些手段？我們選了這4例像極了「炎症」的病例，分兩期講述，每一例診斷都十分曲折，但最終還是找到了突破口，希望能對同道有一些幫助。

無陽性病理結果，抗炎治療後病變不僅沒有吸收，甚至電腦閱片結果提示雙肺病變遠較其從當地醫院帶來的胸片加重……這個病例讓我們的診斷幾度陷入困境

這是一個47歲的女性患者，工人，2014年3月12日主訴「胸悶、氣短5月」入院治療。患者稱3個月前無明顯誘因出現胸悶、氣短，活動後顯著，伴咳嗽、咳痰，咳少量白色粘痰，間斷髮熱，體溫最高38℃。剛開始，患者自行服用抗生素（具體不詳）治療，症狀無好轉，後至當地縣醫院住院治療，行胸部正位片檢查提示「雙下肺炎症」，給予「頭孢曲松」抗炎治療後體溫下降，症狀有所減輕，未複查胸片即出院。

2014年6月3日患者再次出現活動後胸悶、氣短，間斷咳嗽，咳黃色粘痰，無咯血，無發熱，再次就診於當地縣醫院，行胸部CT檢查提示「左肺下葉高密度影」，再次按肺炎給予「哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星」抗炎治療，症狀稍有減輕。但複查胸部CT病變無吸收，建議上級醫院進一步診治，患者未予重視。直到來我院就診的1周前，患者自覺胸悶、氣短加重，咳嗽、咳痰變化不大，當地醫院再次胸部CT檢查示「左下肺實變影」，患者才來到我院，門診以「肺炎」收住院治療。

患者自發病以來，除體重減輕約5公斤外，其他一切如常，且既往體健，否認菸酒等不良嗜好，否認腫瘤家族史。患者的查體情況為：T 36.9℃，P 116次/分，R 23次/分，BP 131/81mmHg，全身淺表淋巴結未觸及腫大，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及乾濕性羅音。初步診斷為肺部陰影，不排除炎症或者腫瘤。

我們對患者進行了輔助檢查：血常規示中性粒細胞百分比74.11%，凝血示D-二聚體2680.00 ug/L，ESR 81mm/h，C反應蛋白、降鈣素原、內毒素、真菌D-葡聚糖、半乳甘露聚糖肽、肝腎功、電解質、心肌酶、電解質均正常；結核桿菌抗體、結核桿菌DNA、結核感染T淋巴細胞檢測、PPD試驗均陰性；病毒TROCH、EBV-DNA、CMV-DNA陰性；自身抗體、抗中性粒細胞抗體、風溼系列陰性；腫瘤標誌物CA125 53.85 U/ml（正常值0—35 U/ml）；血氣分析（FiO2 21.0%）示pH 7.402、PaO2 70.1mmHg、PaCO2 37.2mmHg、SaO2 95.8%。

入院後，給予患者莫西沙星抗感染治療。2014年6月14日行支氣管鏡檢查，鏡下見：雙肺上葉支氣管系統黏膜輕度潮紅，分泌物不多，雙下葉及右中葉支氣管黏膜大致正常，各管腔通常，未見腫物及狹窄。支氣管鏡下活檢病理結果提示左下葉支氣管黏膜及肺組織慢性炎伴少數肺泡擴張。

患者入院抗炎1周後，我們安排其複查胸部CT。以下為2014年6月19日患者胸部CT影像學資料：

我院胸部CT提示：患者雙肺下葉多發大片狀緻密影，邊界不清，右肺、左肺上葉可見沿支氣管播散多發GGO和結節，呈非對稱性分布，葉間裂前凸；縱隔可見多發小淋巴結影，左側胸腔可見微量胸腔積液。

此時，診斷是什麼？我們陷入了困境。支氣管鏡未能獲得陽性病理結果，抗炎治療後病變不僅沒有吸收，甚至電腦閱片的結果提示雙肺的病變，較其從當地醫院帶來的胸片加重，右肺下葉實變影及雙肺多髮結節狀磨玻璃影在短期內出現，當然這個不除外電腦閱片和膠片因為層厚的關係，帶來的閱片誤差。

患者在當地醫院反覆抗炎，入院後給予莫西沙星抗炎，影像學沒有好轉，腺癌？肺黏膜相關淋巴瘤？乾酪性肺炎？隱源性機化性肺炎？肺泡蛋白沉積症？很多可能的診斷在我們醫療小組的討論中都被考慮到，結核相關檢查均是陰性，病變似有加重，但沒有出現遊走的特點，沒有反暈徵，影像學非典型鋪路石徵，我們一個一個排除，肺腺癌、MALT這兩種可能性最大，無論是哪一個診斷，病理都是「金標準」，與患者家屬溝通後，決定行經皮肺穿刺活檢。可此時經超聲探查發現左肺下葉窄帶狀實變區，下葉呼吸動度大，穿刺風險很大。為了儘可能規避風險，家屬選擇了放棄超聲引導下肺穿刺活檢，要求行PET-CT檢查。我們告知患者家屬，PET-CT仍是影像學檢查，無法獲得確診結果，但患者家屬仍堅持行PET-CT檢查，結果回報「左肺下葉、右肺下葉後基底段見大片實變影，密度尚均勻，細支氣管管壁僵硬，病灶核素代謝呈大片狀高代謝，標準攝取值SUVmax 7.8—11.6；右肺上葉、中葉及左肺上葉內見多發磨玻璃影，部分呈結節狀，大小不等，邊界清楚，其中左肺上葉後段核素代謝增高，SUVmax4.7。」

根據PET-CT結果，我們將診斷鎖定肺腺癌。此時看到這個結果的家屬也很震驚，決定配合醫生冒險行左肺下葉經皮肺穿刺活檢。病理結果最終證實肺腺癌，貼壁生長型，基因突變檢測提示EGFR 19del，雖然沒有全身其他臟器轉移，但是雙肺瀰漫性病變，沒有手術機會。根據基因檢測結果，患者開始口服吉非替尼，2015年7月，患者複查胸部 CT病變完全消失，達到CR標準。

最終診斷

肺惡性腫瘤（左肺下葉，腺癌，cT4N0M1a Ⅳa期），伴雙側肺內轉移。

2015年7月13日複查胸部CT：

患者口服了5年的吉非替尼，胸部CT一直未發現腫瘤復發跡象。因患者出現明顯的少汗症狀，2019年自行停止服用吉非替尼，停藥後曾複查，病情也很穩定。但就在患者及其家屬滿心歡喜的時候，今年5月份前來複查胸部CT，又發現「不速之客」——患者胸部CT提示左肺下葉多發磨玻璃結節影。

究竟是腫瘤復發嗎？家屬和我們的腦海裡第一個擔憂的正是這個問題。再次安排支氣管鏡檢查，鏡下見：雙側支氣管系統可見少量白色稀薄分泌物，抽吸後見黏膜充血潮紅，左下稍重，各管腔通暢，未見腫物及狹窄。支氣管鏡活檢病理：「左下葉基底支」支氣管黏膜及肺組織慢性炎，伴局灶上皮增生。全身排查未發現腫瘤轉移證據。

儘管支氣管鏡檢查未能發現腫瘤細胞，但仍需警惕肺癌復發。最終家屬與患者溝通後，決定積極配合我們動態觀察。

這種肺腺癌大多表現為肺內的結節影、團塊影和斑片狀陰影，易誤診為肺炎……早期手術治療預後較好，而「肺炎型」患者多因雙肺多發病灶，失去了手術機會，所以預後差，最終這個患者放棄治療

第二個案例是一個39歲的男性患者，家中務農。患者於2019年1月17日入院，主訴咳嗽6個月，加重伴氣短1周。在我院就醫的6個月前無明顯原因出現了咳嗽，咳少量白色粘痰，偶有痰中帶血絲，無發熱、盜汗及消瘦等，於當地醫院就診，給予阿奇黴素及雙黃連治療後症狀好轉。此後上述症狀反覆發作5次，均於當地醫院診治後緩解。1周前，上述症狀再次出現，並較前加重，伴胸悶、氣短及胸痛，右側前胸壓痛明顯，於當地醫院就診，行胸部CT檢查提示「雙肺斑片狀高密度影」，以「肺炎」收住院。入院後常規檢查未見異常，痰抗酸桿菌染色陰性，PPD試驗陰性，給予頭孢曲松治療2周無效且咳嗽、氣短逐漸加重，遂來我院，門診以「肺部陰影」收住入院。

該患者發病以來，飲食、夜休尚可，二便如常，體重亦無明顯增減。既往體健，否認菸酒不良嗜好，否認腫瘤家族史。我們對其進行查體的情況：T 36.5℃，P 72次/分，R 24次/分，BP 107/67mmHg，全身淺表淋巴結未觸及腫大，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及乾濕性羅音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。以下是2019年1月18日的胸部CT影像學資料：

患者胸部CT提示：右肺上葉、下葉及左肺可見片狀、斑片狀高密度影，邊界相對清楚，其內可見含氣支氣管影、枯枝徵、囊腔、小泡。

初步診斷

肺部陰影性質待定

1. 肺炎（細菌、真菌）？

2. 肺結核 ？

3. 肺癌 ？

對患者輔助檢查的情況：血常規、C反應蛋白、降鈣素原、血沉、內毒素、真菌D-葡聚糖、半乳甘露聚糖肽、凝血、肝腎功、電解質、心肌酶、電解質均正常；結核桿菌抗體、結核桿菌DNA、結核感染T淋巴細胞檢測、PPD試驗陰性；病毒TROCH、EBV-DNA、CMV-DNA陰性；自身抗體、抗中性粒細胞抗體、風溼系列陰性；腫瘤標誌物神經元特異烯醇化酶17.90ng/ml（正常值0—16.3ng/ml）；血氣分析（FiO2 21.0%）示pH 7.415、PaO2 67.1mmHg、PaCO2 35.8mmHg、SaO2 94.5%。

考慮患者年輕男性，慢性咳嗽6月，當地抗炎治療後可緩解，但病情反覆發作，結核不能除外，遂入院後2019年1月17日—1月20日給予左氧氟沙星0.6g IVD qd+依替米星300mg IVD qd治療。

2018年1月21日，對患者行支氣管鏡檢查發現，其雙側支氣管內可見少許白色粘稠分泌物，抽吸後見黏膜超聲、充血，管腔通常，未見腫物及狹窄（如下圖）。

支氣管鏡下刷片、肺泡灌洗液送Xpert等檢查，未發現結核證據。支氣管鏡下活檢病理：送檢右肺上葉支氣管黏膜活檢組織，鏡下提示增生的支氣管黏膜腺體；免疫組化：TTF-1(-)，Napsin A(-)；特染：PAS(-)，D-PAS(-)，AB(-)。

患者第一次支氣管鏡檢查未發現結核證據，從常見病因考慮，感染性病變仍不能除外，遂於1月21日起給予比阿培南0.3g IVD q8h+替考拉寧0.4g IVD qd加強抗感染治療。以下為2019年1月28日複查胸部CT的影像學資料：

經比阿培南聯合替考拉寧加強抗感染治療後，雙肺瀰漫性病變無吸收。同時考慮第一次支氣管鏡活檢病理結果與胸部CT影像表現不符合，遂於1月29日再次行支氣管鏡檢查並行右肺上葉前段、後段冷凍肺活檢（如下圖）。

病理：右上葉前、後段原位粘液腺癌，浸潤不除外；免疫組化：CK7(+) 、TTF-1(-)、Napsin A (-)、P63(-)、TS (+)、CK5/6(-)、P53少數細胞（+）、CgA (-)、CD56(-)、CEA(-)、P16(-)、Ki67(+)30%。進一步進行基因突變檢測：未檢測到EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、HER-2、NRAS、RET、PI3KCA基因突變。全身排查：顱腦CT、上腹部CT、頸部及鎖骨上窩淋巴結超聲、全身骨顯像未見異常。

該患者最終診斷為：肺惡性腫瘤（粘液腺癌，cT4N0M1a Ⅳa期），伴雙側肺內轉移。最終，該例患者放棄治療，自動出院。

結合這1病例分析原發性肺粘液腺癌（Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，PPMA）：

原發性肺粘液腺癌是一組產生粘蛋白的罕見肺腺癌亞型，常表現為慢性咳嗽、咳痰，胸悶、氣短、發熱、咯血以及胸痛等。PPMA影像學缺乏特異性，大多表現為肺內的結節影、團塊影和斑片狀陰影，易誤診為肺炎、肺結核、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、肺泡蛋白沉積症以及其他肺部瀰漫性病變。

CT表現為囊實性腫塊伴有衛星狀小空泡徵、支氣管充氣徵，多分布在雙肺下葉，增強CT呈輕-中度強化；PET-CT平均SUV為2.3 ±1.9。

PPMA病理特徵為癌組織呈界限不清的褐色或灰褐色、柔軟、半透明似膠凍的瘤體組織，癌細胞分化程度高，惡性程度低，癌細胞分泌粘液在細胞內聚集將細胞核擠壓到一側呈新月形，分泌到細胞外形成粘液池。

PPMA免疫組化病理表現為CK20、CDX2和 HNF4α表達陽性，TTF-1和Napsin A表達缺乏。

PPMA發病率低，臨床上較為罕見，臨床症狀和影像學不典型，診斷主要依靠病理學。由於分化程度高，惡性程度低，遠處轉移少見，主要為氣道播散導致肺內轉移，因此常表現為兩肺多發，雙肺下葉為主。原發灶完全切除病例的所有復發部位多僅限於肺部。

PPMA驅動基因突變率低，主要為ALK重排和KRAS突變，在KRAS野生病例中，存在其它靶向基因融合和突變，包括CD74-NRG1、VAMP2-NRG1、TRIM4-BRAF、TPM3-NTRK1和EML4-ALK基因融合以及ERBB2、BRAF和PIK3CA突變。

PPMA早期手術治療預後較好，「肺炎型」患者治療預後差，對驅動基因陰性者可選擇免疫或化療，驅動基因陽性者可選擇靶向治療。

專家介紹

張秋紅

主治醫師，博士在讀。2003年起就讀於西安交通大學臨床醫學（七年制），2010年畢業後留西安交通大學第二附屬醫院呼吸內科工作至今。任陝西省抗癌協會腫瘤個體化診療專業委員會委員、陝西省老年病學會呼吸學會委員。發表核心期刊論文數篇，主持陝西省重點研發計劃社會發展領域項目一項。在帶教工作中曾獲優秀教師稱號。在呼吸內科常見病如慢阻肺、哮喘、支氣管擴張、肺炎、肺間質纖維化、胸腔積液等疾病診治方面經驗豐富，尤其擅長肺癌的診治、疼痛規範化治療、呼吸危重症患者的救治。熟練掌握胸腔穿刺置管閉式引流術、CT引導下經皮肺穿刺活檢、內科胸腔鏡、支氣管鏡等技術。

李維

西安交通大學第二附屬醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師，臨床醫學博士，任陝西省抗癌協會腫瘤個體化診療專業委員會委員、陝西省抗癌協會化療專業委員會青年委員會委員、陝西省保健學會過敏性疾病防治專業委員會常委。熟練掌握呼吸內科常見病及多發病的診治，尤其在肺部陰影、肺部結節的診斷和鑑別診斷及肺癌的治療方面積累了一定的經驗。熟練支氣管鏡檢查、超聲支氣管鏡檢查、胸腔鏡檢查、CT引導下經皮肺穿刺術、支氣管熱成形術等呼吸科常用診療技術。主要研究方向為肺癌的早期診斷及治療。

楊拴盈

一級主任醫師，教授，博士生及博士後導師。西安交通大學第二附屬醫院呼吸與危重症醫學科主任。教育部新世紀優秀人才。中華醫學會呼吸分會委員；中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員；中國呼吸醫師協會肺癌工作委員會委員；國際肺癌研究會會員；《中華結核和呼吸雜誌》、《中華肺部疾病雜誌》、《中國肺癌雜誌》、《國際呼吸雜誌》《現代腫瘤醫學》、《中國呼吸與危重症雜誌》、《西安交通大學學報（醫學版）》常務編委或編委。主持國家自然科學基金4項，發表論文182篇，SCI 53篇，獲省科技進步二等獎2項，主編專著1部，參與制定肺癌診療相關指南、共識13部。

本文完

採寫編輯：冬雪凝；排版：Jerry