複雜有機體中的細胞會死亡從來就不會令人驚訝，畢竟所有生物都會死亡。也許令人意想不到的是，在發育過程中，細胞以一種程序化的方式死亡。這種細胞死亡最初是根據垂死細胞的形態學特徵定義的，並於1972年被命名為「細胞凋亡」。
到20世紀80年代，細胞凋亡的第一個生化標誌物已經出現，它的分子機理也被探究。
細胞凋亡在確定的發育階段是可誘導和/或預測的事實，以及它在垂死細胞中主動發揮作用的觀點導致人們努力在遺傳學和生物化學上分析這個過程。可以說，對被鑑定出的基因進行分子表徵方面的技術進步以及將這些方法成功地應用於基本生物過程（比如，細胞周期）導致了細胞死亡研究的「復興」。 在1990年至2010年的二十年間，關於受調節的細胞死亡的論文呈指數增長，佔據了科學文獻的重要部分，而且在過去的十年中，這一比例趨於穩定（並且繼續保持下去）。
每十年關於細胞死亡的論文，在Pudmed網站上在每個時間段利用細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡和鐵死亡進行搜索獲得的結果總數除以這個時間段的年數，所獲得的數值無疑被低估了，圖片來自Cell, 2019,
doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。
在科學家們期待下一個十年細胞死亡研究的開始之際，對這一成熟領域的現狀進行評估，並提出一些有潛力塑造未來進展的基本問題，或許是有益的。
在一篇發表在Cell期刊上的觀點類型論文中，美國聖猶大兒童研究醫院免疫學系的Douglas R. Green欣然承認，構成讀者探索基礎的問題僅僅是基於一個人的意見，如果經驗是一種指導，那麼它很可能充其量只是對未來發現的適度預測。也就是說，問題驅使人們的探索欲：一個好的問題是知識的一半。本文有五個問題，或者說是謎題。這些謎題可能會為未來十年的細胞死亡研究提供指導。
這五個謎題分別是：
（1）死亡有多致命？（How Deadly Is Death?）；
（2）什麼時候毒素是無毒的？（When Is a Toxin Not Toxic?）；
（3）重要的東西有多可有可無？（How Dispensable Is Something that Is Essential?）；
（4）如果一個細胞在身體的森林中死亡，它會發出聲音嗎？（If a Cell Dies in the Forest of the Body, Does It Make a Sound?）；
（5）痛苦的醫生們記錄下了一批批由卑鄙行為導致的死亡，有多少卑鄙的行為可以被醫生記錄下來？（Distressed Doctors Document Directed Deaths by Dastardly Deeds in Droves. How Many Dastardly Deeds Can Documenting Doctors Dictate?）
在進入未知領域之前，簡要介紹一下科學家們對細胞死亡的理解可能會有所幫助。在這篇論文中，Green著重關注「主動性的」細胞死亡，即細胞通過分子途徑參與其自身的死亡。從表面上看，將主動性細胞死亡的分子途徑劃分為：（1）涉及似乎經進化後促進細胞死亡（「自殺」）的過程的分子途徑；（2）涉及阻止保持細胞完整性的過程的分子途徑，當這些過程受到破壞時，作為細胞活躍的生理狀態的結果，細胞死亡發生了（「破壞」）。至少對Green而言，這種劃分是有用的。這種破壞就好比是移除鐵路的枕木僅會「殺死」正在積極移動的火車。
主動性的細胞死亡，以多種形式存在，是一個基本的生物學過程。過去幾十年的研究探索了細胞死亡的功能和後果，並闡明了幾個關鍵的細胞死亡途徑。通過著重關注主要存在於哺乳動物中的四種主動性細胞死亡類型---細胞凋亡（apoptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）和鐵死亡（ferroptosis），這篇論文探究了未來可能的研究方向，這可能有助解答這些謎題，或者至少引發新的謎題。相關論文發表在2019年5月16日的Cell期刊上，論文標題為「The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles」。
在這四種主動性細胞死亡中，細胞凋亡、壞死性凋亡和細胞焦亡屬於自殺類型的細胞死亡，而鐵死亡屬於破壞類型的細胞死亡。
細胞凋亡指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用，它並不是病理條件下，自體損傷的一種現象，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。細胞凋亡是一種多基因嚴格控制的過程。這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。而細胞凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發生有直接或間接的關係，腫瘤、自身免疫性疾病等。能夠誘發細胞凋亡的因素很多，如射線和藥物等。
壞死性凋亡是一種不同於凋亡和壞死的新型細胞死亡途徑。它的發生取決於RIP1（受體相互蛋白1）的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，可利用RIP1活性抑制加以阻斷。在凋亡發生條件缺乏，特別是含caspase抑制劑的條件下，通過TNF-a，FasL和TRAIL配體的結合，激活死亡受體，進而誘導壞死性凋亡。它是一種重要的細胞死亡機制，在腦缺血、心急缺血、急性和慢性神經退行性疾病、腫瘤等多種人類病理活動中起著重要作用。
細胞焦亡是一種最近發現的細胞程序性死亡方式，表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎症反應。細胞焦亡是機體重要天然免疫反應，在拮抗感染和內源危險信號中發揮重要作用。相比於細胞凋亡，細胞焦亡發生得更快，並會伴隨大量促炎症因子的釋放。
鐵死亡是2012年新發現的一種不同於細胞凋亡的調節性死亡形式，主要通過鐵離子聚集和脂質過氧化所引起。鐵死亡與腫瘤耐藥、神經退行性疾病、腎臟疾病密切相關，成為細胞死亡領域研究新熱點。鐵死亡不能被細胞凋亡、細胞焦亡和細胞自噬的抑制劑所抑制，卻可以被鐵螯合劑和抗氧化劑等所抑制。
鐵死亡，圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024。
雖然存在其他不同形式的細胞死亡，但是對上面這四種細胞死亡類型的著重關注將有助於限制科學家們的討論，並允許對它們進行比較。此外，在很大程度上，這些問題是在哺乳動物中細胞死亡發生的背景下提出的。儘管許多機制在整個動物界都是保守的(有時甚至在動物界之外也是保守的)，但是在其他生物體中，這些分子通路在連接方式的差異可能會混淆人們的思考，因此，通過在本文中著重關注主要存在於哺乳動物中的主動性細胞死亡，這種情形在很大程度上就可以避免。
本文中給出的這些謎題可能有些愚蠢，但是這些問題和即將到來的答案肯定不會。細胞死亡是一個基本的生物學過程，因此，對它的研究已經並將繼續對生理學和病理學過程具有重要意義。在1897年的一封信中，馬克吐溫打趣道，「關於我死亡的報導有些誇張」。對於那些認為細胞死亡研究正在消亡的人來說，情況可能也是如此。正如Green所希望的那樣，對細胞死亡機制和功能的研究是活躍的、良好的和蓬勃發展的。
參考文獻：
Douglas R. Green. The Coming Decade of Cell Death Research: Five Riddles, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.024.