研究者提出了一種三維成型技術，可以清楚了解Wnt蛋白的功能，並且能夠清楚地闡明蛋白的捲曲受體（Frizzled receptor），以便我們可以設計出抗Wnt蛋白療法來治療癌症和其它疾病。(Credit: Image: K. Christopher Garcia)
Wnt家族20種蛋白質是控制機體發育和生長所必須的重要蛋白質，但是近30年來，科學家並不知道這些蛋白質的「真面目」。這些蛋白質可以逃避標準的可視化技術，因為它們不溶於以水溶液中。近日，來自史丹福大學的研究者開發出了一種新的方法可以首次清楚地解析Wnt家族蛋白質的結構。相關研究成果刊登在了5月31日出版的國際雜誌Science上。研究者在文章中提出了一種三維成型技術，可以清楚了解Wnt蛋白的功能，並且能夠清楚地闡明蛋白的捲曲受體（Frizzled receptor），以便我們可以設計出抗Wnt蛋白療法來治療癌症和其它疾病。
研究者Garcia表示，這將為我們在生化手段上用分子解剖的方法了解Wnt蛋白開闢了新的路徑。研究者Harold Varmus在30年前發現了Wnt蛋白，他們發現Wnt蛋白的基因wnt1在小鼠的乳腺癌細胞中異常活躍。過去的十年裡，研究者揭示了Wnt蛋白在胚胎幹細胞的發育、組織再生、骨骼發育、幹細胞分化以及人類的許多癌症中都扮演著至關重要的角色。Wnt蛋白可以給予細胞身份，並且告訴其該進行什麼樣的行為。
在人類和無脊椎動物體中，配體受體系統是一個非常重要的系統，Wnt幾乎遍布所有系統領域。很多科學家試圖去在實驗室對該蛋白質進行表達並且研究其結構。2003年，Nusse小組解釋了為什麼很多科學家分離Wnt蛋白的困難，因為Wnt蛋白包含了很多脂質分子，可以使得蛋白質不溶於水溶液中。科學家意識到必須通過含有洗滌劑的混合劑將蛋白質固定起來，這樣才能夠更好地研究其生化特徵並且分離出Wnt蛋白。但是含有洗滌劑的混合製劑在固定Wnt蛋白上仍然有一定的困難。
研究者Garcia和Janda表示，如果細胞中可以表達出Wnt蛋白，那麼其受體也會在相同的細胞中，這樣受體就有可能保護Wnt蛋白暴露於脂類中，這樣Wnt蛋白就可以溶解在脂質中。基於此，研究者發明了一種技術，他們可以使得Wnt8結合至捲曲受體8上（Frizzled-8）。
使用此項技術，研究者成功地觀測到了Wnt蛋白的結構，研究者表示，這就好像螃蟹隨著它的兩個大鉗子向前，然後抓著捲曲受體，而且Wnt蛋白的結構和之前的其它蛋白結構並無關係。然而這樣研究者就可以開始進行Wnt蛋白摺疊的起源進化研究。研究者後續將繼續深入研究Wnt蛋白的結構，他們希望其它的Wnt蛋白和Wnt8具有一定的相似性。如今研究者Garcia正在解決為什麼Wnt蛋白如此難表達，他表示，因為Wnt蛋白暴露於脂質中；因此探究者希望對蛋白進行改良，在不影響其功能的情況下解決其表達問題。
Wnt長期以來被認為是潛在的癌症藥物靶點，目前有很多藥物開發公司正在研發抗Wnt以及抗捲曲受體抗體的藥物，但是苦於並不了解Wnt的結構，因此研發一直停滯不前。因此這項研究將幫助藥物公司更好地去開發以Wnt為靶點的藥物。（生物谷Bioon.com）
編譯自：New Molecular Structure Offers First Picture of a Protein Family Vital to Human Health
編譯者：T.Shen
Structural Basis of Wnt Recognition by Frizzled
Claudia Y. Janda1,2, Deepa Waghray1,2, Aron M. Levin1,2, Christoph Thomas1,2, K. Christopher Garcia1,2,*
Wnts are lipid-modified morphogens that play critical roles in development principally through engagement of Frizzled receptors. The 3.25 Å structure of Xenopus Wnt8 (XWnt8) in complex with mouse Frizzled-8 cysteine-rich domain (CRD) reveals an unusual two-domain Wnt structure, not obviously related to known protein folds, resembling a 「hand」 with 「thumb」 and 「index」 fingers extended to grasp the Fz8-CRD at two distinct binding sites. One site is dominated by a palmitoleic acid lipid group projecting from Serine 187 at the tip of Wnt’s thumb into a deep groove in the Fz8-CRD. In the second binding site, the conserved tip of Wnt’s "index finger" forms hydrophobic amino acid contacts with a depression on the opposite side of the Fz8-CRD. The conservation of amino acids in both interfaces appears to facilitate ligand-receptor cross-reactivity, which has important implications for understanding Wnt’s functional pleiotropy and for developing Wnt-based drugs for cancer and regenerative medicine.