Nat Commun:癌受體蛋白結構得到解析 為藥物開發鋪平道路

2021-01-21 生物谷


2017年1月22日訊 /生物谷BIOON/ --凱斯西儲大學醫學院的研究人員最近揭示了一種癌細胞受體蛋白的結構，未來有望用於開發對抗疾病進展的新藥物。之前研究已經證明阻斷該受體能夠延緩一些腫瘤類型的生長和轉移，但是因為很難獲得這種高度不穩定的膜蛋白的結構信息，藥物開發過程受到阻礙。基於該研究，藥物開發者可以設計嵌入受體結合位點的分子來調節這種蛋白的功能或阻止天然配體與該受體的結合。

相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Communications上。

在這項研究中研究人員使用了多種生化和生物信息學方法，包括最新的質譜技術，來產生ACKR3這種受體以及該受體與一種藥物形成的複合體的結構模型，目前這種藥物正處於2期臨床試驗階段用於治療膠質母細胞瘤。研究人員還獲得了ACKR3與趨化因子相互作用的模型，這類天然小分子在體內循環控制著細胞的運動。這項工作需要獲得ACKR3在多種狀態下的結構形態，該分子與趨化因子的結合會導致分子形狀發生巨大變化。

研究人員表示：「ACKR3是一種可以用於藥物開發的抗癌和免疫系統靶標。ACKR3能夠向細胞傳遞生長和運動信號，加速癌症發展。通過匹配該蛋白與已知激活因子和藥物的相互作用，我們可以了解該分子的作用機制，包括藥物結合位點以及發生相互作用後ACKR3會發生什麼樣的變化。」

研究人員使用了超過100種分子探針來覆蓋ACKR3所有的靜態和動態區域。這些探針能夠幫助他們在實驗室中觀察到ACKR3，再拼接出ACKR3的結構。「藥物的結合會導致ACKR3發生構象的變化，類似於同類的其他蛋白。這麼多種受體有如此類似的機制讓我們感到非常驚訝。」研究人員這樣說道。

該研究提供的信息有助於對目前處於開發階段的藥物分子進行進一步篩選和提煉。（生物谷Bioon.com）

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DOI: 10.1038/ncomms14135 

Structural basis of ligand interaction with atypical chemokine receptor 3

Martin Gustavsson, Liwen Wang, Noortje van Gils, Bryan S. Stephens, Penglie Zhang, Thomas J. Schall, Sichun Yang, Ruben Abagyan, Mark R. Chance, Irina Kufareva & Tracy M. Handel

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