Science新文章揭秘珍稀抗癌中藥

2021-03-04 轉化醫學網

  當前我們服用的許多治療疼痛、對抗癌症或預防疾病的藥物最初都是在植物中被發現,其中的一些植物或是難於培養或現已成為瀕危植物。在許多情況下,這些植物仍然是藥物的主要來源。

  現在來自史丹福大學的化學工程學助理教授Elizabeth Sattely及她的研究生Warren Lau從一種珍稀瀕危中草藥中分離出了生成廣泛使用癌症藥物的機器。隨後他們將這一機器置於一種常見的、易於培育的實驗室植物中生成了這種化學藥物。這一技術有潛力應用於其他的植物和藥物,從而為這些藥物提供了一個更廉價及穩定的來源。

  Sattely說:「人們一直在研磨植物來尋找一些新化學藥物及長時間測試它們的活性。令我們震驚的是,當前有許多植物天然產物被用作藥物,我們必須要培育出這種植物,然後分離出化合物。」

  在發表於9月10日《科學》(Science)雜誌上的一項研究中,Sattely和她的研究小組利用一種新技術鑑別出了在一個分子組裝線上協同作用生成抗癌藥物的蛋白質。隨後研究小組證實,這些蛋白質可以在這種植物外生成這一化合物——她們將這一機器放置到了一種不同的植物中,但她們希望最終可以在酵母中生成這種藥物。無論是植物還是酵母都可為生成這種藥物提供一種可控的實驗室環境。

  這項研究工作有可能會促成一些新方法來改變天然信號通路生成比自然來源更安全或更有效的衍生藥物。

  Sattely說:「合成生物學有很大的希望能夠操控存在於自然界中的一些信號通路,但如果我們不知道這些蛋白是什麼,我們甚至無法啟動研究努力。」

  發現機器

  Sattely選擇將焦點放在了一種叫做八角蓮(mayapple,又叫盾葉鬼臼)的中草藥生成的藥物上。在八角蓮中,一系列的蛋白質以按部就班的方式起作用,生成了一種對抗天敵的化學防禦物質。在實驗室中進行一些改造後,這種化學防禦物質就變成了廣泛使用的抗癌藥物依託泊苷(etoposide)。

  這一化學防禦物質的原材料是一種通常存在於葉中的無害分子。當八角蓮感受到威脅時,它開始生成構成組裝線的蛋白質。這些蛋白一個接一個地添加一點化學成分,減去一點化學成分,在最終的修修改改分子之後,將無害的原材料轉變為了化學防禦物質。

  要闡明在八角蓮葉的許多蛋白質中哪一個參與了這一信號通路是一個挑戰,Sattely一開始就認識到她需要尋找的蛋白質並不總是存在於葉片中。「只有當葉片受損時才會生成這一分子,」她說。

  如果只在受傷後才會生成這一分子,那麼生成這一分子的蛋白質有可能也只在受傷後存在。

  問題是「受傷後存在於那裡的所有分子都是什麼?」Sattely說。

  結果表明在損傷八角蓮的葉片後,出現了31種新蛋白質。Sattely和她的研究小組將這些蛋白質進行各種組合,最終發現了有10種蛋白構成了完整的組裝線。她們將這10種蛋白的編碼基因置於一種常見實驗室植物中,於是這一植物開始生成她們一直尋求的化學藥物。

  從酵母中獲得藥物

  Sattely的最終目標並非簡單地將來自一種植物的分子機器移到另一種植物。現在她證實了這一分子機器可在八角蓮外起作用,Sattely希望可以將這些蛋白置於能在實驗室大缸中培養的酵母內,從而更好地提供穩定的藥物來源。

  在酵母中生成藥物還提供了從植物中分離藥物缺乏的一些靈活性。Sattely說:「我們只能利用植物提供給我們的。」

  在酵母中,科學家們可以改造基因來生成功能略有不同的蛋白。例如,他們可以除去一點化學物質或添加稍微大點的一條側鏈,或是精細地改變最終藥物的功能。

  或許還有可能提供給酵母略有不同的起始產物,由此改變這一分子組裝線生產的化學藥物。這種方法為調整現有藥物以改進它們提供了一條途徑。

  Sattely說,這項工作提供了一個極好的例子演示如何應用化學來解決人類健康問題。她認為自己開發的這一技術找到了八角蓮中可以適用於廣泛其他植物和藥物的信號通路。

  「我的興趣就是從對人類健康重要的植物中鑑別出一些新分子和信號通路,」她說。

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