RET融合、NTRK融合、MET基因變異最全靶向治療總結

上一期，我們說了罕見基因變異的靶向藥，包括EGFR罕見突變、EGFR20外顯子插入突變、KRAS突變、BRAF突變，其中KRAS突變按照官方統計的比例來說，其實不算罕見，但是，這樣一個和EGFR同期最早發現的肺癌驅動基因卻少有被靶向治療的研究眷顧，好在近期有了新藥臨床的期待。回顧戳→

今天，我們將說一下RET融合、NTRK融合、MET基因變異。

RET融合

簡單說一下，正常體細胞也有RET基因的表達，對維持細胞生存具有重要意義，但是正常情況下RET基因的表達的產物應該具有可控的活性和時效性，就像偶爾讓你吃龍蝦大餐或許很愜意，但是如果一天三頓，連續一個月……可能以後看見帶殼的或者帶鉗子的就吐了……RET基因一旦和一些基因融合，產生的物質就是缺乏可控的活性和時效性，刺激細胞瘋狂掠奪營養和發生可怕的增殖——癌變。因此，我們說RET基因是原癌基因其實不完全準確，應該講當RET基因出現一些有驅動細胞癌變的融合變異才是原癌基因，這個融合的伴侶基因最常見的是KIF5B基因，此外還有CCDC6和COA4等。

需要注意的是，並不是看見RET基因變異就滿處找RET基因的相關藥物，依據當前研究程度，在肺癌中，RET基因融合是驅動基因，可以尋找針對性的靶向藥物，而RET基因的錯義突變（也叫點突變）並不是肺癌的驅動基因變異，不推薦嘗試RET基因的相關靶向藥。

融合和錯義突變什麼關係呢？一張往期肺騰講堂的舊圖奉上。

融合，就是兩個原本八竿子打不著的基因現在成功牽手不如婚姻殿堂了；錯義，就是某一個基因不小心磕掉了一顆牙結果裝了個不太對齒的假牙。重複一遍，在肺癌中，RET基因融合是驅動基因，錯義突變不是。

那麼藥物怎麼找呢？

當前國內上市有多個RET融合相關的多靶點靶向藥，客觀緩解率（有些藥物因例數少，將來很可能修改）如下表：

這裡需要明確說一下，凡德他尼、侖伐替尼、卡博替尼都是包括抗血管內皮因子（VEGFR）的多靶點藥物，因此，針對RET融合的有效率計算存在先天性的偏差，不能排除有效的患者是主要受益於抗血管作用。儘管侖伐替尼的客觀緩解率（客觀緩解需要腫瘤明顯縮小）只有16%，但是疾病控制率達到了76%，也就是說，很多患者用藥後病情穩定，也記在藥物的功勞簿裡。

Pralsetinib和Selpercatinib兩個RET明星藥物，在有效率方面實在過於接近，都是初治70%多，二線及以上的60%多，希望下一步能夠公布在各個不同融合類型方面的數據。

NTRK融合

NTRK融合這個基因變異在肺癌中的罕見程度，怎麼說呢，你知道只買一注彩票就中獎的機率吧？可是很多朋友也在基因檢測報告裡看到了NTRK基因突變，但是很遺憾，NTRK的點突變不能作為肺癌的驅動基因對待，與RET類似，當前研究認為只有融合才可以。

相比於RET，NTRK的生活作風有點問題，首先NTRK就有「三重身份」，分別是NTRK1、NTRK2、NTRK3，而不同的NTRK又有多個「伴侶基因」，截止2019年，NTRK融合已經有22種不同的類型，涉及一半以上的實體瘤發病位置……

CD74-NTRK1 ，CD74這不是ROS1經常見到的伴侶基因嗎？ROS1表示頭頂有點綠。

TP53-NTRK1 ，厲害了，原癌基因（驅動基因）與抑癌基因TP53融合了，貓鼠一家。

看出來NTRK有多亂了嗎？

更亂來的還有信號通路，還記得之前文章裡這個圖嗎？

NTRK正是可以編碼跨膜蛋白的基因之一，負責接收信號，讓細胞完成某些指令。但是……

當一個邪惡的伴侶基因來給NTRK吹枕邊風的時候，細胞就進入了自主的無序增殖，不再依靠上方的指令。

我們再來看看用藥。

NTRK融合變異的用藥，已上市的只有兩個，Larotrectinib（拉羅替尼）和Entrectinib（恩曲替尼），客觀緩解率分別為75%-81%（拉羅替尼全癌種）和57.4%（恩曲替尼全癌種），但是並不能確定拉羅替尼優於恩曲替尼，畢竟兩個藥物的基礎研究患者條件不同，期待接下來的國內臨床試驗能給出肺癌患者的對比數據。

當前也有國內新藥參與到了NTRK融合的相關治療研究中，TL118的臨床試驗就正在展開，如果你有查到NTRK融合變異，或者遇上NTRK融合變異的朋友，歡迎聯繫我們（留言「入組」，諮詢臨床入組相關信息）。

MET基因變異

不同於以上兩個融合RET和NTRK是被伴侶基因策反了，MET基因出現的問題基本上是自我膨脹，常見的驅動型變異是MET擴增和MET-14跳躍突變，還有MET Y1230/D1228錯義突變。

MET基因編碼的物質也是細胞膜上的受體之一，這張圖又來了。

在完成了接收信號使命之後，C-MET蛋白應該被分解的，但是這三類常見的MET改變造成結果卻是細胞膜上的C-MET蛋白大量存在，細胞不斷接收增殖信號。這又是怎麼回事呢？

（1）MET擴增可以看做原本應該一個體育老師讓你去跑一圈，現在幾十個體育老師每人讓你跑一圈。

（2）MET Y1230/D1228錯義突變則是影響一些藥物和C-MET蛋白的結合位點，相當於腫瘤臨時換了鎖芯，原有靶向藥打不開C-MET蛋白的門。

（3）比較複雜的在別的驅動基因裡沒有說過的跳躍突變。

所謂的MET-14跳躍突變就是MET基因的14外顯子在發生某些突變，如錯義、缺失、插入等改變的時候，在由DNA轉錄RNA的過程中，被發現這裡出故障了，可是RNA剪切酶有沒有權利去糾正DNA的錯誤，只好把出錯的這部分，也就是14外顯子轉錄的這一段RNA被切掉了，13和15直接連在了一起，看起來就像是數數的時候數完13就數15，跳過了14，於是乎，在接下來翻譯成蛋白的時候就沒有14外顯子的這一段，可是14外顯子表達的這一段在C-MET蛋白上是至關重要的，因為這裡是C-MET蛋白水解酶的結合位點，也就是說，腫瘤細胞只生產C-MET蛋白，不分解C-MET蛋白，於是細胞表面的C-MET蛋白越來越多，就和MET擴增效果一樣了，多跑了多少圈就數不過來了。

簡單說，就是：

14在，水解快；（如上圖左）

14丟，水解休。（如上圖右）

那麼，既然是變異類型不同，MET變異的用藥又有什麼區別呢？

當然，這個圖拿來用的，不是讓你背下來的，相比於去記三類變異類型和對應藥物，不如收藏在手機裡。

D1228E可以嘗試卡馬替尼，D1228A、D1228Y，很可能卡博替尼效果不佳。

Savolitinib在上市之後，通用名由原來的沃利替尼改為賽沃替尼。

當某一個MET相關藥物出現繼發耐藥的時候，進一步基因檢測是精準挑選下一個藥物的最佳依據，那麼沒有機會基因檢測呢？當克唑替尼耐藥的時候，卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib、卡博替尼都有可能有效；當卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib其中一個耐藥的時候，另外兩個的靶點幾乎一致，沒什麼換的必要，D1228和Y1230錯義突變是發生率最高的耐藥原因，卡博替尼是優先的選項。而對於同時存在EGFR突變的患者，新藥Amivantamab的臨床試驗應該優先考慮。

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關於肺癌的罕見基因變異就為大家介紹到這裡，下一期肺騰講堂將推出靶向藥副作用處理（下），介紹皮疹、口腔潰瘍、肝功能損傷、間質性肺炎的處理方法，歡迎關注。

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