染色體變異與癌症

癌症：正常細胞的一場「叛變」

在我們的身體中，細胞們有一套高度分工的協作系統：生殖細胞（例如卵細胞與精子）負責將遺傳物質DNA傳遞給後代，而體細胞雖然不能將自身的DNA直接傳遞給後代，但是可以提高同一個個體中生殖細胞遺傳的效率。

生殖細胞與體細胞具有大致相同的DNA，這構成了多細胞生物中體細胞與生殖細胞協作的基礎。在發育過程中，多細胞生物通過細胞周期檢查點和細胞程序性凋亡等機制，為每個細胞的增殖與分化設置了程序，從而可以保證多細胞生物作為一個整體在「物競天擇」的過程中「適者生存」。

然而，正如諾貝爾生理學或醫學獎獲得者弗朗索瓦 雅各布（Fran ois Jacob）所說，「每一個細胞的夢想都是通過分裂成為兩個細胞（The dream of every cell is to become two cells）」。並不是每一個體細胞都甘心受到發育調控與細胞周期的限制。一些體細胞在突變之後脫離了有序的協作，轉而追求自身的無限增殖。這也被稱為癌細胞對多細胞個體協作系統的「進化叛變」。

這些「叛變」的細胞在與正常細胞的增殖競爭中佔據絕對優勢，群體逐步擴大甚至侵入周圍組織或者遠端器官，導致了癌症。癌症也因此被認為是多細胞生物進化的必然副產物。從單個細胞進化的角度對癌症進行研究並探索決定單細胞增殖速度的DNA因素，也就成為了癌症研究的必然趨勢。

染色體變異：癌症的典型特徵

人類身體各個部位的組織器官，除了毛髮、指甲，都有可能患癌症，即使是同一種組織器官也有可能患不同類型的癌症。雖然癌症的分類紛繁複雜，但不同類型的癌症有一些共同的特徵。研究癌症基本的、共有的特徵非常重要，可以為理解癌症發生過程和進一步研究如何檢測、診斷及治療癌症提供理論依據。

非整倍體就是癌症的一個典型特徵。非整倍體指的是細胞內染色體的數目發生非整套變異。每個物種都含有特定數目的染色體，通常以整套的形式存在，其個體被稱為整倍體。例如，人類有23對染色體，每條染色體在細胞內以成對的形式存在，共計46條染色體。一些遺傳性疾病，如唐氏綜合症，就是由染色體數目發生非整倍性的變異所導致。

據統計，實體瘤類型的癌症中有超過90%的細胞都是非整倍體，血液類型的癌症中則有超過75%的非整倍體細胞。例如，乳腺腫瘤中85%的細胞是非整倍體細胞；白血病患者中90%的造血幹細胞是非整倍體。

雖然非整倍體變異是癌細胞的典型特徵已經得到廣泛報導，但非整倍體變異影響細胞增殖速度的機制仍不清楚。特別是癌細胞中的非整倍體變異往往涉及多條染色體，我們稱之為複雜非整倍體變異。

為了解決這一問題，科學家們嘗試收集了各種癌細胞染色體變異的信息。例如，Mitelman資料庫收錄了近7萬個癌症患者的染色體變異數據，癌症基因組圖譜（The cancer genome atlas，TCGA）則提供更全面的數據（包括患者的基本信息、染色體變異、基因突變、基因的轉錄信息等數據）。TCGA資料庫目前已經收錄了3萬多個患者的數據，涵蓋30多種不同類型癌症。這些資料庫的建立可以使研究者方便地獲得全世界癌症患者的數據進行研究。然而，癌症細胞複雜的背景——來源於不同遺傳背景的個體、不同組織、帶有不同的DNA突變，使研究者難以直接建立染色體數目變異與癌細胞的增殖速度之間的聯繫。

在單一遺傳背景下批量產生複雜的非整倍性的染色體變異，並從進化角度研究影響單細胞增殖速度的機制，將可能為非整倍體與癌症的研究帶來新突破。

染色體變異如何影響癌細胞增殖？

最近，中科院遺傳發育所錢文峰研究組、汪迎春研究組與北京大學Lucas B. Caray教授開展合作，以經典的單細胞模式生物酵母作為研究對象，發現了造成非整倍體細胞增殖速度差異的關鍵原因。

酵母（圖片來自網絡）

研究人員構建了近100株複雜非整倍體酵母株系，這些株系的染色體序列幾乎完全一樣，但數目不同，因此這些株系間增殖速度的差異由染色體的數目變異導致。研究人員發現，染色體發生變異導致某些複合體的所有組分都增加，是導致這些非整倍體增殖緩慢的主要原因。而所有快速增殖的非整倍體細胞都採用了一種共同的策略——避免形成多餘的蛋白質複合體。

蛋白質是完成生命活動最重要的功能大分子，催化生物化學反應的酶、控制運動的肌肉纖維等都是由蛋白質組成的。有的時候多種蛋白質需組成複合體才能發揮功能，其中最為典型的就是核糖體（多種蛋白與核酸共同組成的複合體，負責細胞內蛋白質的翻譯）。

這些蛋白質只有按照固定的比例配比才能形成有功能的蛋白質複合體，就像我們和面的時候需要水和面按照固定的比例混合才能做出饅頭。蛋白複合體的所有組分都增加後會成功組裝成蛋白複合體，這使它們在細胞內可以穩定存在而不被降解，從而導致該複合體的過量表達。

那些單獨加倍的組分由於不能組裝到蛋白複合體往往會被特異性降解；而過量表達的蛋白複合體則會影響細胞增殖。這就像做饅頭的時候水多或者面多都沒有問題，因為可以留著下次再用；而如果水和面都多了製作者可能就把這些材料都用掉而製作出過量的饅頭——引起肥胖等不好的後果。

過量的蛋白複合體不利於非整倍體細胞增殖，就像和面製作饅頭的過程

研究者進一步分析了TCGA和Mitelman資料庫中的腫瘤細胞非整倍體變異數據，發現腫瘤細胞的增殖速度受到與酵母相同分子機制的影響。有趣的是，與雅各布共同獲得諾貝爾獎的雅克 莫諾（Jacques Monod

）曾說過：「任何在大腸桿菌中做出的發現也必將適用於大象（Anything found to be true of E. coli must also be true of elephants）」。

該項研究部分解釋了以癌症為代表的複雜非整倍體細胞增殖速度的差異，拓展了對癌症的認識，為抑制癌細胞生長提供了潛在的治療方案。

來源：中國科學院遺傳與發育生物學研究所