遠離菸酒卻染癌症 基因變異是疾病禍首?

原標題：基因變異是疾病禍首？

　　SNP（單核苷酸多態性）是在人類基因鹼基序列上，單個位點的鹼基（CGTA）變化。圖片來源：甄二真供圖

　　為什麼有些人抽菸喝酒一輩子不得病，而有些人遠離菸酒卻被癌症找上門？這個問題雖然「老掉牙」了，但卻總會被人提起。近些年，一個新詞「SNP」被人們認識，卻又讓人有些摸不著頭腦。它和基因檢測疾病有關，也有可能會在未來某一天完整地回答上述那個「老掉牙」的問題。

　　目前，人們普遍認識的基因與疾病的關係，就是通過個人DNA的檢測，觀察是否存在染色體異常、對應基因有突變，或者基因表達程度有問題，從而判斷疾病是否發生。

　　已知的比如地中海貧血、唐氏症候群、色盲、結腸癌、乳腺癌等都與一些易感基因有關。尤其是乳腺癌，一個女性如果發現攜帶BRCA1或者BRCA2這種基因，在70歲以前她有65%的機率患乳腺癌。因此，BRCA1和BRCA2基因檢測在發達國家作為一項預防乳腺癌的手段早已進行。這兩種基因就是因為基因序列上發生SNP，而使攜帶者易患乳腺癌。

　　大部分疾病和基因的關係尚不清楚，但與SNP有著密切的關係。

　　單個核苷酸的變化

　　中國科學院北京基因組研究所教授甄二真在接受《中國科學報》記者採訪時，首先揭開了SNP的神秘面紗。

　　SNP是英文single－nucleotide polymorphism縮寫，一般譯為「單核苷酸多態性」。單核苷酸多態性是基因組中基因序列上單個核苷酸的變化。在我們的認識中，往往會把基因中的一些與疾病有關的變化解讀為變異，但甄二真在採訪中解釋道，事實上，這種變化是保持生物多樣性的正常現象，就好像人類血型的變化。

　　甄二真說：「血型是人類血紅細胞所帶抗原和血漿所含抗體的變化，包括A、B、O和AB四個常見血型。具體比較兩個人，血型的不同，稱為紅血細胞攜帶抗原的『多態性』。」

　　而SNP（單核苷酸多態性）是在人類基因鹼基序列上，單個位點的鹼基（CGTA）變化。這種基因序列的變化類似於血型的變化，例如最常見的是CG變化，可以變化為TA、GC和AT。「所以比較兩個人的某一小段基因序列上每個核苷酸，也可以呈現單個核苷酸的變化，我們就稱其為SNP」。

　　因此，「如同血型是指人類血液的一種血紅細胞抗原的變化，是人類血液中存在的現象一樣；單核苷酸多態性是指基因序列上單核苷酸的變化，是人類基因序列存在的現象。目前估算在人類的2萬～3萬個基因中有大約300萬個SNP。」甄二真說。

　　這個微小而數量龐大的變化與疾病有著怎樣的關係，是很多基因與疾病的研究者長期關心的問題。

　　某種聯繫

　　迄今為止，最大規模的關於SNPs與疾病的關係的研究是2007年報告的WTCCC（Wellcome Trust Case Control Consortium）項目，該項目對14000名患者和300名正常人做了研究，發現了一些SNPs與一些疾病有某種聯繫。甄二真告訴《中國科學報》記者，例如具有上皮生長因子受體基因的某些SNPs的人群，發生非小細胞型肺癌的機率高於普通人群。流行病學研究也發現了非小細胞型肺癌與吸菸和飲酒之間的相關性。

　　甄二真依然舉了血型與疾病關係的例子。他說，流行病學研究發現胃癌在A型血人群中發病率最高，而在O型血人群中發病率最低；B型血人群中卵巢癌發病率高於其他血型的人群；還發現O型血人群中皮膚鱗狀細胞癌的發病率比其他血型人群低14%，皮膚基底細胞癌發病率低4%。「這告訴我們，血型是正常人類血液抗體的變化，但是與疾病的發生機率存在某種關係。」

　　中國科學院北京基因組研究所副研究員聶凌虎給《中國科學報》記者舉了一個例子，腫瘤抑制基因p53，這種基因是目前研究最為廣泛和系統的抑癌基因之一。野生型p53參與了DNA損傷修復、細胞周期調控、細胞凋亡及抑制血管生成等過程。而p53基因的點突變、缺失及滅活在癌症的發生和進展過程中起著關鍵性的作用。

　　目前為止，在肝癌、大腸癌、肺癌、胃癌、宮頸癌等多種癌症患者血清中發現了p53抗體。也就是說，突變後的p53將展現其邪惡的一面。

　　「但這並不意味著，只有突變後的p53才與個體患癌機率有關。」聶凌虎指出。

　　事實上，即便是野生型的p53，p53基因密碼子72由於具有SNP，導致了所編碼胺基酸的不同，既可編碼精氨酸（Arg），又可編碼脯氨酸（Pro）。也正因此，正常人攜帶的基因型可分為Arg/Arg 純合子、Pro/Pro純合子與Pro/Arg雜合子的三種。

　　「目前，學界無法確定，帶有精氨酸等位基因純合子的個體與帶有脯氨酸等位基因的個體誰更容易患癌。只能說，p53基因密碼子72的多態性與某些癌症的發生存在相關性。」聶凌虎說，這一定程度上可以用來解釋，為什麼有的人吸菸喝酒卻依然長壽。

　　不過，聶凌虎強調，在國內和國外對p53基因密碼子72單核苷酸多態性和癌症易感性的相關性研究有許多不同的結論。

　　內因、外因的共同作用

　　雖然目前學界還無法清楚地了解SNP與癌症或者其他疾病之間的具體聯繫，但是通常，如果得知了自己攜帶有某種相關的SNP，對於疾病的預防有很大的幫助。

　　甄二真說：「有些人會得某種疾病，而有些人卻不會。我們知道A型血並不直接引起胃癌；同樣，上皮生長因子受體SNPs也不直接引起肺癌。」這與「外因」有著很大的關係。

　　如果說血型或者SNPs所反映的是人的遺傳因素，是「容易」或「不容易」患某種疾病的內因，那麼環境因素則是與內因共同作用的外因。

　　甄二真舉例，人類除了遺傳病，其它常見的疾病，例如癌症，冠心病或糖尿病等，是在內因和外因共同作用下發病的。比如，A型血的人和O型血的都愛吃醃製食品（環境因素），則A型血的人的胃癌的機會遠遠高於O型血的人。同樣，遺傳了上皮生長因子受體基因某些SNPs的人吸菸（環境因素）的話，患肺癌的機會遠遠高於沒有遺傳這些SNPs的人。

　　不過，甄二真強調，目前絕大多數這些內因、外因與疾病之間關係的具體病理生理過程還不清楚，但大至可以用血管素（AGT）基因與高血壓的例子來幫助理解。

　　高血壓與高鹽飲食有關係。遺傳了AGT基因中某個位點CG－AT單核苷酸變化（SNP）的人，食用與其他人一樣含鹽量的飲食即可引起高血壓。因為具有這種SNP的人（內因），對食物中的鹽含量很敏感（外因），使用對其他人群來說正常的鹽量，就可以增加血液中血管緊張素的含量，引起血管緊張度增加。由於飲食習慣有家庭聚集性，加之遺傳因素，高血壓也常常表現為家族性。

　　「在這個研究已經比較清楚的個例中，可以看出，如果這個家族降低食鹽量，就去掉了環境因素，就可以預防高血壓的發生。SNPs、吸菸和肺癌的關係也是同樣的道理。」甄二真說。因此，儘管大多數SNPs與疾病發生的確切病理生理過程還不清楚，「但凡是流行病學上已經證明與某種疾病有關係的環境因素要儘量避免，有關係的生活習慣必須改正，去掉了外因，就可以基本預防這些疾病。」

　　檢測還不靠譜

　　如今，人類基因基本測序已經完成，學界更多的將注意力轉向對變異的評價上。在人類基因組中大概每1000個鹼基就有一個SNP。一份完整的人體SNP圖譜如果與人類基因組序列、物理和遺傳圖譜結合起來，可以在序列變異、疾病關聯基因、種族遺傳和基因組掃描等方面作出進一步研究，將會對疾病的深入了解、診斷方法和新型有效的治療方法的發展產生深遠的影響。

　　甄二真表示，目前對於SNP 的研究，學界確實希望未來能夠找到正常人中某個變異與疾病的確切關係，包括環境因素到底如何起到共同作用，未來是否能夠在診斷與治療疾病上發揮作用。

　　但是，利用SNP 尋找致病基因並沒有想像的簡單。聶凌虎在接受《中國科學報》記者採訪時表示，SNP數量巨大，而且，人們並不清楚它的每一種變異到底是好是壞。

　　因此，他指出，SNP與疾病的關聯分析並不是它唯一的應用領域。 SNP導致了人體許多表型差異，它還可以用於群體遺傳學及法醫學等領域。

　　因為，SNP被認為是一種能穩定遺傳的早期突變，尤其是Y染色體非重組區的單核苷酸多態（Y－SNP）遺傳穩定。Y－SNP呈父系遺傳，具有種族地理特異性，是研究人類父系遷移、進化的理想遺傳標記。而且，其種族和地區特異性特徵，還能在法醫學領域用於推測生物學檢材的人種或地理來源，從而為法庭科學的案件調查提供幫助。