關於神經元能不能再生的問題，《Nature》雜誌一直是這些研究交戰的「陣地」。去年三月的時候《Nature》雜誌上發表的一篇研究表示成年後神經元就「停產」了。轉眼到了今年三月該結論就被翻盤，《Nature Medicine》雜誌就甩出明確證據證明即便早已過了中年，大腦依然有能力生產出新的神經細胞。但是成年後，神經元的新生數量會隨著年齡的增長而下降。
當然了，科學總是在爭論中前進的。
所以《Nature》雜誌隔了三個月就又祭出一篇「神文」：新神經元產生能力之所以隨年齡增長而下降，是因為免疫細胞突破血腦屏障進入大腦，幹擾神經幹細胞的增殖！
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1362-5
教條之牆的裂縫
眾所周知，免疫細胞在血管中活動並不與神經細胞直接接觸，畢竟有血腦屏障隔著。但是在該項研究中，研究者發現被稱為殺傷性T細胞的免疫細胞能滲透到老年小鼠（28-29月齡）新生神經元的「生產」基地——側腦室腦下區（SVZ）。
「根據教科書上的知識，免疫細胞不容易進入健康的大腦，這在很大程度上是正確的，」該研究的高級作者、遺傳學教授Anne Brunet說，「但我們已經證明，它們不僅能進入健康老化的大腦，甚至還能到達大腦中產生新神經元的部分。」
而且，這一發現也在人類大腦中得到證實。
殺傷性T細胞入侵的「洞口」
殺傷性T細胞是如何入侵大腦的？如果找到其入侵的「洞口」，是否就可以通過阻止其入侵來阻止甚至逆轉大腦功能的退化？
為此，研究人員從3月齡的健康小鼠（年輕小鼠）和28-29月齡的小鼠（老年小鼠）的SVZ區域提取了14685個細胞，並通過單細胞RNA序列分析發現，老年小鼠大腦中激活的神經幹細胞和神經前體細胞的數量顯著減少，而殺傷性T細胞顯著增多，其數量幾乎是年輕小鼠（3月齡）的16倍。
與此同時，研究人員對兩種小鼠大腦的SVZ區域分析顯示，老年小鼠大腦的這些殺傷性T細胞緊粘神經幹細胞。正如了中國古話「無事獻殷勤，非奸即盜」所云，這些殺傷性T細胞可能也沒安什麼好心。
研究人員通過對這些殺傷性T細胞和同一腦區安分守己待在血管中的普通殺傷性T細胞對比發現，這些殺傷性T細胞能夠釋放幹擾素γ作為一種信號分子。而且，單細胞轉錄組數據顯示，殺傷性T細胞緊粘著的神經幹細胞部分表現出高表達幹擾素γ受體以及響應幹擾素信號通路的相關基因，並且這些神經幹細胞在體內的增殖能力比對幹擾素γ響應低的神經幹細胞顯著降低。
正常情況下，幹擾素γ是殺傷性T細胞識別抗原後產生的。這時候，幹擾素γ在大腦中出現本身就很不尋常了，而且還降低了神經幹細胞的增殖能力。所以這就是幹擾素γ的目的？
帶著這樣的問題，研究人員把普通殺傷性T細胞導入年輕小鼠腦中。結果發現，隨著對幹擾素響應的增強，年輕小鼠表現的和老年小鼠一樣——神經幹細胞增殖能力減弱。體外共培養實驗顯示，神經幹細胞對幹擾素響應強的時候增殖能力減弱。
所以實錘了，是幹擾素在搗鬼，但是剛剛也說了幹擾素γ是在殺傷性T細胞和抗原識別後產生的，那麼這個抗原在哪兒呢？
抗原在哪兒？還在找
我們知道，殺傷性T細胞的工作是在體內漫遊，探測細胞表面，尋找病原體存在的生化跡象，或細胞正在或已經癌變的可能性。這種能說明問題的生化特徵被稱為抗原。人體中數百億的殺傷性T細胞能夠通過自身表面的受體識別大量抗原。這是因為每一個未暴露的殺傷性T細胞都有自己獨特的受體形狀。
當殺傷性T細胞暴露於適合其獨特形狀受體的陌生抗原時，它會經歷多次連續的複製，最終形成大量共享同一受體的「戰鬥細胞」，並且這些細胞隨時準備摧毀任何帶有攻擊性抗原的細胞。這個過程稱為克隆擴增。
在老年小鼠腦中發現的殺傷性T細胞經歷了克隆擴增，這表明它們可能暴露於觸發抗原的環境中。但是，這些殺傷性T細胞上的受體與在老年小鼠血液中發現的受體不同。這表明，腦中的殺傷性T細胞不僅通過被動擴散穿過被破壞的血腦屏障，而且可能對不同的、基於大腦的抗原做出反應。
Brunet的小組現在正試圖確定這些抗原是什麼。她說:「它們可能對衰老大腦中新神經元產生的破壞負有一定責任。」
結語
總的來說，該項研究刷新了我們對免疫細胞的認識。但是萬事總有兩面性，或許今後針對入侵的免疫細胞能夠阻止甚至逆轉大腦功能的退化呢？這些都讓我們對科學研究充滿期待。