撰文 | 應可鈞
責編 | 夏志堅
2018 年，世界上第一對基因編輯嬰兒誕生了。賀建奎團隊在人類胚胎中對 CCR5 基因進行編輯，並聲稱如果該編輯成功的話，將使胎兒獲得對 HIV 的免疫。此消息公布後立刻引發了學術界對其倫理問題和安全性的抨擊和質疑。
然而這些批評聲卻並沒有讓基因編輯嬰兒的 「鬧劇」 停止，僅僅半年之後，俄羅斯生物學家丹尼斯·列布裡科夫 （Dennis Rebulkov） 就 聲稱計劃用更安全的方式，對被準備植入 HIV 陽性母親體內的胚胎進行基因編輯，而他的目標位點的選擇和賀建奎一樣：CCR5 基因 [1] 。
賀建奎和丹尼斯·列布裡科夫，圖片來源：www.nature.com
CCR5 是白細胞表面的一個受體蛋白，同時也是 HIV 感染所需要藉助的蛋白。早在 1996 年的一項遺傳學研究就指出，CCR5 基因的一種突變形式 CCR5-Δ32 似乎能夠使人獲得對愛滋病毒的免疫 [2] ；之後的分子生物學研究進一步確定了 CCR5-Δ32 能夠抵抗愛滋病毒的入侵 [3] 。乍一看，這些證據似乎為這些瘋狂的基因編輯嬰兒事件提供了支持，那麼是不是通過對疾病相關的基因位點進行編輯就可以用於治療或預防疾病了呢？
事實上，基因和疾病的關係並非如此簡單。7月30日，國際學術期刊 Frontiers in Genetics 發表了中山大學教授沈俠團隊的研究工作 [4] ，結果表明基因多效性 （即一個基因位點與多個性狀相關） 在疾病突變位點上廣泛存在，這暗示在使用基因編輯治療疾病的同時，可能會產生複雜的副作用，使患者面臨罹患其他常見疾病的風險。
有報導稱，CCR5 基因的突變可能增加多種疾病風險，包括西尼羅病毒感染、乳糜瀉、自身免疫性甲狀腺炎、多發性硬化症和牙周炎。此外，6月30日發表在 Nature Medicine 上的一篇研究顯示，帶有兩個CCR5-Δ32 突變將提高21%的死亡率 [5] 。
為了進一步評估基因多效性為基因編輯帶來的風險，研究者們使用了包含36萬人的基因組數據，對 CCR5-Δ32 突變與其他131 種疾病的關聯性進行了分析。結果顯示，CCR5-Δ32 突變確實能夠顯著降低愛滋病、類風溼關節炎以及斯蒂爾病這三種免疫相關疾病的風險。然而與此同時，該突變也顯著提升了冠心病、脊椎狹窄症和支氣管炎等複雜疾病的風險。此外，在不考慮統計學顯著性的情況下，在被納入研究的 131 種疾病中，CCR5-Δ32 突變提高了其中 93 種疾病的風險。
CCR5-Δ32突變降低愛滋病風險的同時，也提高了多種其他疾病的風險（藍色-風險降低，黃色-風險提高），圖片來源：www.frontiersin.org
針對這一現象，為考慮統計學顯著性，研究者們運用混合分布模型進一步評估了該突變對這些疾病風險影響，結果發現，CCR5-Δ32 提高了 23.1%的疾病的風險，而對76.9%的疾病沒有影響。相比之下，其對患者的保護作用近乎為零。
CCR5-Δ32 突變的危害遠大於其保護作用，圖片來源： www.frontiersin.org
此外，為了評估基因多效性對複雜疾病位點的影響，研究者們分析了六種複雜疾病 （乳腺癌、肺癌、冠心病、二型糖尿病、雙相情感障礙和重度抑鬱症） 的易感位點。對於UK Biobank全基因組關聯性研究中檢測的一千多種性狀，在一定的顯著性水平下，每一個變異位點平均大約與 5 種性狀相關。然而，與這六種複雜疾病的易感位點相關的性狀個數卻都超過了 5 種。這暗示了基因多效性是普遍存在的，並且很可能在與疾病相關的位點上富集，輕易編輯這些位點可能會得不償失。
疾病相關基因位點與更多性狀相關，圖片來源：www.frontiersin.org
「我們應該感謝作者提出了如此重要的主題——基因編輯的潛在副作用。」 芬蘭分子醫學研究所的賈克科·萊諾寧 （Jaakko Leinonen） 說， 「該研究結果指出，在進行基因編輯前，我們應該謹慎考慮遺傳多效性帶來的副作用。特別是，作者提供的數據表明編輯 CCR5 基因 （產生類似 CCR5Δ32 的突變） 很可能導致我們不希望看到的表型後果。」
「這項研究試圖揭示 CRISPR 編輯 CCR5 基因的潛在、不可避免的副作用。」 美國轉化基因組學研究所的 Sen Peng 如此評價該研究，「而對於基因編輯副作用的討論毋庸置疑是重要的。」
基因編輯療法無疑將在未來成為強大的臨床治療手段，造福人類。但為了達成這個目標，或許現在我們應該先放慢腳步，仔細審視其副作用，以免造成無法挽回的後果。