第五節 基因突變
1．突變 突變（mutation）是指遺傳物質發生的可遺傳的變異。廣義的突變可以分兩類：①染色體畸變（chromosome aberration）,即染色體數目和結構的改變；②基因突變（gene mutation）。狹義的突變，即一般所指的突變僅指基因突變。基因突變是指基因的核苷酸順序或數目發生改變。僅涉及DNA分子中單個鹼基改變者稱點突變（point mutation）。涉及多個鹼基的還有缺失、重複和插入。
2．體細胞突變和生殖細胞突變 基因突變可發生在個體發育的任何階段，以及體細胞或生殖細胞周期的任何分期。如果突變發生在體細胞中，突變的變異只能在體細胞中傳遞。因此體細胞突變不能直接遺傳下代。生殖細胞的突變率比體細胞高，主要因為生殖細胞在減數分裂時對外界環境具有較高的敏感性。如果顯性突變基因在生殖細胞中發生，它們的效應可能通過受精卵而直接遺傳後代並立即在子代中表現出來；如果突變基因是隱性的，則其效應就可能被其等位基因所遮蓋。如果突變發生在某一配子中，那麼，在子代中只有某一個有可能承繼這個突變基因。如果突變發生在配子發生的早期階段（如發生在成熟分裂的性母細胞），則多個配子都有可能接受這個突變基因，因此，突變基因傳到後代的可能性就會增加。攜帶突變基因的細胞或個體，稱為突變體（mutant)沒有發生基因突變的細胞或個體稱為野生型（wild type）。
3．誘發突變和自發突變 引起突變的物理因素（如X射線）和化學因素（如亞硝酸鹽）稱為誘變劑（mutagen）。誘變劑誘發的突變稱為誘發突變（induced mutation）。由於自然界中誘變劑的作用或由於偶然的自製、轉錄、修復時的鹼基配對錯誤所產生的突變稱為自發突變（spontaneous mutation）。人類單基因病大都為自發突變的結果。自發突變頻率（突變率）很低，平均每一核苷酸每一世代為10－10－10－9，即每世代10億個核苷酸有一次突變。
4．突變熱點 從理論上講，DNA分子上每一個鹼基都可能發生突變，但實際上突變部位並非完全隨機分布。DNA分子上的各個部分有著不同的突變頻率，即DNA分子某些部位的突變頻率大大高於平均數，這些部位就稱為突變熱點（hot spots of mutation）。形成突變熱點的原因仍未明了，有人認為是5－甲基胞嘧啶（MeC）的存在，MeC脫氨氧化後生成T，引起G－MeC→A-T轉換；短的連續重複順序處容易發生插入或缺失突變；有的與突變劑種類有關，如DNA順序中某個鹼基對突變劑更敏感，有的則相反。
二、基因突變的種類
從DNA鹼基順序改變來分，突變一般可分為鹼基置換突變、移碼突變、整碼突變及染色體錯誤配對和不等交換4種。
（一）鹼基置換突變
一個鹼基被另一鹼基取代而造成的突變稱為鹼基置換突變（圖3－10）。凡是一個嘌呤被另
圖3－10鹼基置換類型（A）及缺失和插入突變（B）示意圖
一個嘌呤所取代，或者一個嘧啶被另一個嘧啶所取代的置換稱為轉換（transition）；一個嘌噙被另一個嘧啶所取代或一個嘧啶被另一個嘌呤所替代的置換稱為顛換（transversion）。由此可產生4種不同的轉換和8種不同的顛換。但自然界的突變，轉換多於顛換。鹼基置換會導致蛋白一級結構胺基酸組成的改變而影響蛋白質酶生物的功能。
由於鹼基置換導致核苷酸順序的改變，對多肽鏈中胺基酸順序的影響，有下列幾種類型；
1．同義突變由於密碼子具有兼併性，因此，單個鹼基置換後使mRNA上改變後的密碼子與改變前所編碼的胺基酸一樣，肽鏈中出現同一胺基酸。例如DNA分子模板鏈中GCG的第三位G被A取代而成GCA，則mRNA中相應的密碼子CGC就被轉錄為CGU，CGC和CGU都是精氨酸的密碼子，翻譯成的多肽鏈沒有變化，這種突變稱為同義突變（same-sense or synonymous mutation）。同義突變不易檢出。據估計，自然界中這樣的突變頻度佔相當高比例。
2．錯義突變 是指DNA分子中的核苷酸置換後改變了mRNA上遺傳密碼，從而導致合成的多肽鏈中一個胺基酸被另一胺基酸所取代，這種情況稱為錯義突變（missense mutation）。此時，在該胺基酸前後的胺基酸不改變。例如mRNA分子正常編碼順序為：UAU（酪）GCC（丙）AAA（賴）UUG（亮）AAA（賴）CCA（脯）,當第三密碼子A顛換為C時，則AAA（賴）→ACA（蘇），即上述順序改變為UAU（酪）GCC（丙）ACA（蘇）UUG（亮）AAA（賴）CCA（脯）。錯義突變結果產生異常蛋白質和酶。但也有不少基因由於錯義突變而產生部分降低活性和異質組分的酶，從而不完全抑制了催化反應，這種基因稱為漏出基因（leaky gene）。如果由於基因錯義突變置換了酶活性中心的胺基酸，因此合成了沒有活性的酶蛋白，雖不具有酶活性但有時還具有蛋白質抗原性，其所產生的抗體可與正常蛋白質發生交叉反應。有些錯義突變不影響蛋白質或酶的生物活性，因而不表現出明顯的表型效應，這種突變可稱為中性突變（neutral mutation）。
3．無義突變 當單個鹼基置換導致出現終止密碼子（UAG、UAA、UGA）時，多肽鏈將提前終止合成，所產生的蛋白質（或酶）大都失去活性或喪失正常功能，此種突變稱為無義突變（non-sense mutation）。例如，DNA分子模板鏈中ATG的G被T代替時，相應的mRNA上的密碼子便從UAC變成終止信號UAA，因此翻譯便到此為止，使肽鏈縮短。無義突變如果發生在靠近3』末端處，它所產生的多肽鏈常有一定的活性，表現為滲漏型，這類多肽多半具有野生型多肽鏈的抗原特異性。
4．終止密碼突變 當DNA分子中一個終止密碼發生突變，成為編碼胺基酸的密碼子時，多肽鏈的合成將繼續進行下去，肽鏈延長直到遇到下一個終止密碼子時方停止，因而形成了延長的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變（termination codon mutation），這也是種延長突變（elongtion mutation）。
5．抑制基因突變當基因內部不同位置上的不同鹼基發生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應，這種突變稱為抑制基因突變（suppressor gene mutation）。例如Hb Harlem是β鏈第6位穀氨酸變成纈氨酸，第73位天冬氨酸變成天冬醯胺；如果單純β6穀氨酸→纈氨酸，則可產生HbS病，往往造成死亡。但Hb Harlem臨床表現卻較輕，即β73的突變抑制了β6突變的有害效應。
（二）移碼突變
移碼突變（frame-shift mutation）是指DNA鏈上插入或丟失1個、2個甚至多個鹼基（但不是三聯體密碼子及其倍數），在讀碼時，由於原來的密碼子移位，導致在插入或丟失鹼基部位以後的編碼都發生了相應改變。移碼突變造成的肽鏈延長或縮短，取決於移碼終止密碼子推後或提前出現。（圖3－11）
（三）整碼突變
如果在DNA鏈的密碼子之間插入或丟失一個或幾個密碼子，則合成的肽鏈將增加或減少一個或幾個胺基酸，但插入或丟失部位的前後胺基酸順序不變，稱為整碼突變（codon mutation）或密碼子插入或丟失（codon insertion or deletion）(圖3－11)。
（四）染色體錯誤配對不等交換
染色體錯誤配對不等交換（mispaired synapsis and unequal crossing-over）減數分裂期間，同源染色體間的同源部分發生聯會和交換，如果聯會時配對不精確，會發生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重複。這種突變常用解釋大段多核苷酸的丟失和重複（圖3－21）。
圖3－12 錯誤配對和不等交換
三、調控基因突變對結構基因表達的影響
所有細胞都是全能核（攜帶全部遺傳信息，但不是全部基因都有活性，所以必定有一種抑制某些基因活笥和啟動另一些基因活性的機制。對於基因調控機制1961年Jacob與Monod對大腸桿菌的研究提出了乳糖操縱子假說（Lac operon hypothesis），認為基因的作用單位是操縱了（operon），它由一個操縱基因和相鄰的結構基因構成，它們按一定的線性順序排列，並產生一系列相關的酶。操縱基因可以啟動全組結構基因的活性，但它又被調節基因激活或抑制。調節基因能合成一種物質（阻遏物），能抑制操縱基因，當調節基因起作用時，有關的結構基因不合成蛋白質，只有在阻遏物被一種特殊代謝物（誘導物）滅活後，調節基因在關閉的情況下，結構基因才起作用。真核細胞的基因調控還未完全闡明。如果這一模式能應用在人類，即假設有不止缺乏一種相關酶的那些遺傳病，有可能是由於調控系統基因突變的結果。又如有些酶活性缺乏或增加，或蛋白質合成量有改變，但從結構基因水平並未發現有任何鹼基改變，這樣推測突變可能發生調控基因部分，例如腺苷脫氨酶（adenosine deaminase,ADA）遺傳性酶活性過高（相當於正常45－70倍）可引起溶血，但該突變酶結構沒有改變，而轉錄的mRNA大大增多，故認為是調控基因突變的結果。又如Crigler-Najjar症候群Ⅱ型，表現為先天性黃疸，為肝葡萄糖醛醯轉移酶缺乏，血中非結合膽紅素增高。如用苯巴比妥可誘導此酶活性升高，黃疸消失，故認為此病可能是調節失控所致。
如果調節基因突變失去活性，基因不再被控制，結果蛋白質合成就會增加。在雜合子中，由於同源染色體上的正常調節基因所產生的阻遏物足夠抑制兩條染色體上的蛋白質合成，所以只有在純合子才表現出來。另一種情況是，由於調節基因發生突變，合成了異常的阻遏物，它不能被誘導物所滅活，導致蛋白質合成減少。由於阻遏物是可以擴散的，它將有可能在同源染色體上起作用，因此雜合子即可表現出來。因此，儘管一般認為，遺傳性代謝缺陷是由於結構基因突變造成的，但應考慮到調控基因突變也可引起表型相同的遺傳病。近年來分子遺傳學的發展，已從DNA順序的改變證明了這一點，例如地中海貧血有些突變就發生在調控基因部分。
四、基因突變的後果
根據基因突變對機體影響的程度，可分為下列幾種情況：
1．變異後果輕微，對機體不產生可察覺的效應。從進化觀點看，這種突變稱為中性突變。
2．造成正常人體生物化學組成的遺傳學差異，這樣差異一般對人體並無影響。例如血清蛋白類型、ABO血型、HLA類型以及各種同工酶型。但在某種情況下也會發生嚴重後果。例如不同血型間輸血，不同HLA型間的同種移植產生排斥反應等。
3．可能給個體的生育能力和生存帶來一定的好處。例如，HbS突變基因雜合子比正常的HbA純合子更能抗惡性瘧疾，有利於個體生存。
4．產生遺傳易感性（genetic susceptibility）.
5．引起遺傳性疾病，導致個體生育能力降低和壽命縮短，這包括基因突變致蛋白質異常的分子病及遺傳酶病。據估計，人類有50000個結構基因，正常人的基因座位處於雜合狀態的可佔18％，一個健康人至少帶有5－6個處於雜合狀態的有害突變，這些突變如在純合狀態時就會產生有害後果。
6．致死突變，造成死胎、自然流產或出生後夭折等。
（劉希賢）