高福一直擔心的ADE是什麼?Nature子刊重磅綜述:ADE效應與新冠疫苗...

2020-11-30 騰訊網

本文作者：麥田兔子 轉載留言即可

疫苗和抗體藥物的一個主要目標是產生抗體，通過阻斷病毒與其細胞受體結合或與細胞膜的融合作用阻止新冠病毒（SARS-CoV-2）進入細胞。然而，基於抗體的疫苗及藥物療法的一個潛在障礙是：抗體依賴性增強（Antibody dependent enhancement，ADE）效應。已有研究表明，抗SARS-CoV-2抗體可能通過ADE效應來加劇COVID-19症狀。

9月12日，以「疫苗創新與公眾健康」為主題的首屆大灣區疫苗峰會在深圳舉辦。中國疾控中心主任高福院士在大會中明確表示，「我們面臨的最大挑戰就是大家討論的ADE效應，再加上成本，價格能不能降下來？」而此前，高福院士也曾強調：「目前新冠疫苗ADE沒有定論，必須要有經同行評審的數據公布才能說話」

近日，來自澳大利亞彼得·多爾蒂感染和免疫研究所等機構的研究者們在Nature microbiology發表了名為「Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies」的綜述文章，討論了ADE在SARS-CoV-2中的可能機制；並概述了降低幾種疫苗和治療方法風險的原則及正在開發的療法；最後總結了哪些類型的研究可能用於揭示ADE在COVID-19疾病病理中的相關性，以評估基於抗體預防SARS-CoV-2的風險和機會。

ADE發生機制

所謂的ADE效應是指某些病毒特異性抗體(一般多為非中和抗體)與病毒結合後，結合了病毒的抗體可通過其抗體Fc段與某些表面表達FcR的細胞結合從而介導病毒進入這些細胞。一般認為，在使用疫苗或抗體治療病毒感染時，如果產生的抗體效價不高或者非中和抗體時，就會產生ADE效應。這時，抗體不但不抑制病毒反而會介導病毒侵入細胞，加重感染。登革病毒便是通過增強感染引起臨床ADE的典型例子。根據ADE參與的分子機制不同，ADE可大致分為兩種不同的類型:

增強病毒感染的方式:靶細胞的高感染率是通過增強Fc-FcR相互作用介導的抗體依賴方式發生的。在該方式中，非中和抗體與病毒表面結合，並將病毒直接輸送到巨噬細胞中，巨噬細胞將病毒內化並發生感染。可以通過體外試驗檢測表達FcγRIIa的細胞(如單核細胞和巨噬細胞)的抗體依賴性感染。

增強免疫活性的方式:該方式主要是抗體依賴的過多FC介導的效應功能和免疫複合物導致疾病加劇並發生免疫反應，通過啟動一個強大的免疫級聯來增強呼吸道疾病。通常在此過程中發揮作用的是非中和抗體。這種類型的ADE通常可通過免疫病理和炎症標記物進行體內檢查，與呼吸道病毒感染顯著相關。RSV和麻疹是增強免疫激活引起ADE的典型例子。補體級聯的過度激活已被證明會導致COVID-19和SARS的炎性肺損傷。

到目前為止的研究顯示巨噬細胞不是SARS-CoV-2感染的生產性宿主。與COVID-19病理相關的ADE最可能的機制是抗體-抗原免疫複合物的形成，導致肺組織中免疫級聯的過度激活。

ADE在病毒性疾病中發生的兩組機制

SARS-CoV-2疫苗的ADE風險

在動物模型中進行的SARS-CoV免疫研究顯示，疫苗在保護效力、免疫病理和潛在ADE方面產生的結果存在很大差異。但是，在沒有證據表明感染或疾病增強的情況下，能夠誘導抗S蛋白的中和抗體的疫苗能夠有效保護動物免受SARS-CoV感染。所以可以誘導高中和性抗體滴度的SARS-CoV-2人類免疫策略在增加治療機率並減少ADE風險方面存在較大優勢。

已有研究證實注射滅活SARS-CoV-2疫苗的恆河猴高表達中和抗體，且存在劑量依賴性的保護作用，但沒有表現出疾病增強的現象。

ADE和重組抗體幹預

抗SARS-CoV-2 S蛋白的單克隆抗體也具有COVID-2019治療的潛在價值。最近在B細胞篩選和抗體發現方面的進展使得從恢復期人體供體和免疫動物模型中快速分離高效的抗SARS-CoV-2中和抗體成為可能，並為重新設計之前已鑑定完成的SARS-CoV抗體提供可能。目前針對單克隆抗體的臨床試驗正在進行中，一些人類臨床試驗也加入了FcR敲除突變，以進一步降低ADE風險。臨床前數據表明，單克隆抗體可以保護小鼠和敘利亞倉鼠對抗SARS-CoV-2，而不增強感染或疾病，當單克隆抗體濃度下降到保護閾值以下時，ADE的風險可能會增加。

恢復期血漿治療（Convalescent plasma，CP）

在缺乏有效的抗病毒藥物治療情況下，恢復期血漿(CP)療法已被用於治療感染病毒的重症患者。雖然理論上存在CP抗體可通過ADE增強疾病的風險，但感染SARS-CoV和MERS-CoV的病例報告顯示，CP治療是安全的。對於COVID-19重症患者，CP治療的潛在好處尚不清楚，因為重症患者可能已經產生了抗SARS-CoV-2的高抗體滴度。文中建議在高危人群中預防性使用CP，包括具有潛在感染風險的人群如一線醫護人員和有新冠肺炎確診病例接觸史者。與治療性使用相比，預防性使用CP可能帶來更低的ADE風險，因為與已感染病毒的機體相比，病毒早期傳播時相關的抗原負荷更低。

由於CP的精確組成在不同的治療患者和治療方案中差異很大，CP治療一般是一對一的方案，所以很難量化。為了減輕CP治療和預防中潛在的ADE風險，可以對血漿供者進行高中和抗體滴度的預篩選，純化抗S抗體，避免其他SARS-CoV-2抗原的非中和抗體引起ADE的風險。

最後：

作者提出，在COVID-19疫苗研究過程中，下面幾點需要關注：

在人體功效試驗期間，應密切實時監測COVID-19疫苗的安全性，特別是理論上可能導致免疫病理的疫苗模式。

在敘利亞倉鼠模型中增加的疫苗研究結果可能提供關鍵的臨床前數據，因為敘利亞倉鼠複製人類COVID-19免疫病理比恆河猴模型更為接近。

針對SARS-CoV-2的非中和單克隆抗體也可以在感染前或感染後在倉鼠模型中使用，以確定非中和抗體是否會增強疾病。

目前的臨床數據尚未完全確定ADE在人類COVID-19病理中的作用。通過免疫療法可減少ADE風險，如誘導或提供高滴度的中和抗體，而不是低滴度的非中和抗體。在SARS、中東呼吸症候群等人類呼吸道病毒感染中觀察到ADE，這表明SARS-CoV-2疫苗和基於抗體的幹預措施存在ADE的實際風險。評估動物和臨床實驗的ADE，平衡ADE相關的安全風險和幹預效果對COVID-19的研製至關重要，所以實現針對COVID-19的大規模醫療幹預迫切需要這類證據。

參考文獻：

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