腫瘤治療離不開新藥的開發，只有源源不斷的新藥產生，才能推動治療的車輪往前走。AACR作為美國癌症領域的第一大會，必然少不了對新藥的介紹。今年有兩個「Session」專為新藥而開，名為「NewDrugsontheHorizon」。
這兩個「session」共介紹了10個新藥，包括了小分子和大分子。但這十篇摘要，只有3篇顯示內容。那麼，本文將重點介紹這三個新藥，也簡單了解一下其他藥物的情況。
1.BI905677：LRP5/6抑制劑
腫瘤細胞中經常出現信號通路異常表達，比如Wnt/β-catenin。這個信號通路被證實在多個腫瘤實體中扮演著腫瘤生成和抵抗免疫治療的角色。那麼，Wnt/β-catenin是單獨「行動」，還是團夥「作案」呢？
據研究發現，如上圖所示，Wnt配體介導的信號由兩類不同的受體轉換完成，FZD（serpentinereceptorFrizzled）和跨膜蛋白LRP5和LRP6。FZD的結構像蛇形一樣彎彎曲曲，LRP5和LRP6兩個蛋白結構非常相似。
Wnt可以和這兩個受體蛋白形成三聯複合體，誘導LRP5或LRP6的胞內結構域磷酸化，從而導致β-catenin降解複合體的失活。於是未能降解的β-catenin進入了細胞核，與TCF轉錄因子結合，充當了Wnt靶標基因的轉錄激活因子。而這些靶標基因的激活能夠引起腫瘤發生以及耐藥性。
來自荷蘭皇家藝術科學院和烏得勒支大學醫學中心的VittoriaZinzalla博士和他的團隊開發出抑制LRP5/6的Ⅰ類新藥。該藥物的名稱為BI905677，是一種雙特異抗體（bi-paratopicantibody），包括兩個能結合到LRP5（或LRP6）不同表位的模塊【1】。
BI905677能高效阻斷由Wnt配體家族誘導的信號通路，並在不同腫瘤模型中顯示出抗腫瘤活性。這些腫瘤模型包含了Wnt通路上遊調節子的基因突變，比如RNF43突變和RSPO基因融合。
另外，BI905677與抗PD-1的免疫檢查點抑制劑聯合能夠誘導樹突細胞活化和腫瘤組織T細胞浸潤，實現在同基因腫瘤模型的完全響應。
BI905677的一項Ⅰ臨床已經在晚期癌症患者中進行，用以評估藥物安全性、耐受性、藥代動力學和藥效動力學等特徵。
2.AZD7648：DNA-PK抑制劑
DNA-依賴蛋白激酶（DNA-PK）在DNA損失的細胞水平響應扮演著重要角色。DNA-PK能夠檢測和修復DNA雙鏈斷裂，也是DNA損傷響應（DDR）的重要成分。
一系列因素可以誘導DNA雙鏈斷裂可以，包括化療、放療和PARP抑制劑如olaparib。因此，DNA-PK抑制劑有可能助敏這些療法。DNA-PK抑制劑也能作為有效的單藥療法，特別是腫瘤細胞中其他DNA修復通路缺失的內源性DNA損傷。
來自阿斯列康的研究人員通過高通量篩選策略來鑑定具有高度選擇性的結構相關蛋白激酶候選藥物。他們應用結構導向法（structure-guidedapproach）提高篩選藥物的滲透性、代謝穩定性、選擇性和其他藥代動力學特性【2】。
最終，研究人員發現了AZD7648，能有效抑制DNA-PK活性。其中，體外生化檢測抑制濃度為0.6nM，在A549細胞中為89nM。與其他396中蛋白激酶比，AZD7648有超過100倍的選擇活性。
另外，AZD7648有很好的結晶溶解度，代謝穩定性和臨床前樣品中可預測的藥代動力學。
在小鼠腫瘤模型中，研究者用磷酸化RPA（S4/8）來評估體內AZD7648藥效動力學（IC50=52nM）。AZD7648單藥治療能夠抑制腫瘤生長，聯合olaparib或放療能達到消退腫瘤的目的。
當AZD7648和olaparib聯合使用在體內能達到90%的腫瘤抑制率。這些特性使AZD7648成為一個合適的臨床候選化合物。2019年研究人員也會對AZD7648的潛在臨床價值進行評估。讓我們靜待佳音！
3.M3258：LMP7抑制劑
大型多功能肽酶7（LMP7）也稱為β5i或PSMB8，是免疫蛋白酶體（immunoproteasome）中一種類似糜蛋白酶的蛋白水解亞基，能夠降解泛素化蛋白並產生呈遞給MHCⅠ的多肽。
與廣泛組織性表達的蛋白酶體不同，免疫蛋白酶體主要出現在正常和惡性血液細胞中，也能通過炎性刺激因子如IFNγ誘導非血液細胞產生。
泛蛋白酶體抑制劑如硼替佐米（Bortezomib），已被批准用於治療多發性骨髓瘤（MM）和套細胞淋巴瘤（MCL），可以抑制包括LMP7在內的組織性蛋白酶體和免疫蛋白酶體多種亞基的蛋白水解活性。
廣泛的蛋白酶體抑制被認為是導致副作用的重要因素，進一步限制了它們的治療潛力。而選擇性靶向LMP7可以通過提高靶點抑制效率而提升抗腫瘤活性，同時能解決泛蛋白酶體抑制劑產生的劑量毒性。
基於這些理論，MichaelSanderson和他的團隊啟動了一個開發LMP7抑制劑的項目。隨後他們發現了M3258，這是一個共價可逆、高效、選擇性高且能口服的LMP7抑制劑。
M3258在MM移植小鼠模型中也展現出強效的體內抗腫瘤活性，每日口服1mg/kg能達到腫瘤完全消退的結果。並且這與顯著長期抑制腫瘤的LMP7活性息息相關【3】。
另外，M3258在一些對硼替佐米耐藥的動物模型中依然保持有效。亞急性GLP毒理學研究發現：單日口服M3258後，能在兔子和犬的淋巴和血液系統中，以及犬的腸道系統和其他主要器官中鑑定出藥物。
值得注意的是，M3258不影響外周和中心神經系統以及心臟和呼吸器官。總的來說，M3258展現了一個超強的臨床前治療窗口，並且比泛蛋白酶體抑制劑更小範圍的毒性。
基於強有力的臨床前數據，M3258在MM患者中的一期臨床試驗將於今年開展。
4.其他新藥
無摘要內容的第一個新藥是LY3295668，這是禮來公司開發的Aurora-A抑制劑，用於治療RB1和其他細胞周期基因表達異常的腫瘤【4】。RB1功能缺失突變經常發現於一些難治性腫瘤，包括小細胞肺癌和三陰乳腺癌。
第二個新藥是強生公司開發的GPRC5D/CD3雙特異性抗體，用以治療多發性骨髓瘤【5】。GPRC5D是G蛋白耦連家族的一員，並且在多發性骨髓瘤中超強表達，因此靶向GPRC5D是治療該疾病的新策略。
第三個是安進公司開發的AMG510，一種新的KRASG12C共價抑制劑，現已處於一期臨床試驗中【6】。KRASG12C突變發現於很多晚期實體瘤中，比如非小細胞肺癌，而且沒有現成的治療方案。AMG510有希望為這些患者帶來曙光。
第四個是艾伯維公司開發的ABBV-155，是一個Ⅰ類的BCL-XL抗體藥物耦連抑制劑【7】。之前艾伯維開發的BCL-2特異性抑制劑venetoclax在血液疾病中一炮而紅，這次ABBV-155又能給我們帶來多大的驚喜。
第五個是FivePrimeTherapeutics公司開發的FPT155，是一種CD80-Fc融合蛋白，能提供T細胞的共刺激能力【8】。T細胞刺激活性能夠提高人體對腫瘤等疾病的抵抗力。這項研究已處於一期臨床。
第六個是CellCentric公司開發的p300/CBP溴區結構域抑制劑，用以治療前列腺癌和惡性血液疾病【9】。p300/CBP是一種組蛋白乙醯轉移酶，是增強子活性的關鍵調控因子，能夠驅動多種原癌基因的表達。
第七個是武田製藥開發的TAK-981，是一種蛋白修飾抑制劑，能夠促進Ⅰ型幹擾素響應，並在臨床前期模型中展現出抗腫瘤免疫活性【10】。這項研究已經進入Ⅰ期臨床試驗。
參考文獻：
1
VittoriaZinzalla,BarbaraDrobits-Handl,AlexanderSavchenko,J?rgRinnenthal,MarkusJohannBauer,MichaelSanderson,SophiaMariaBlake,NorbertSchweifer,RobertGerhardusJacobVries,HansClevers,NorbertKraut.DDT01-01-BI905677:Afirst-in-classLRP5/6antagonisttargetingWnt-drivenproliferationandimmuneescape.
2
FrederickW.Goldberg,ElaineCadogan,RaymondFinlay,AntonioRamosMontoya,DavidBeattie,GillianLamont,CharleneFallan,JacquelineFok,MercedesVazquez-Chantada,DerekBarratt,EmmaDean,JaneNorris,AndrewCampbell,AnnaCronin,JoannaHarding,AttillaTing,SimonHollingsworth,BarryDavies.AstraZeneca,Cambridge,UnitedKingdom.DDT01-02-DiscoveryandfirststructuraldisclosureofAZD7648:ApotentandselectiveDNA-PKinhibitor.
3
MichaelSanderson,MichaelBusch,ChristinaEsdar,ManjaFriese-Hamim,MireilleKrier,JianguoMa,DjordjeMusil,FelixRohdich,WillemSloot,GinaWalter,UgoZanelli,OliverSchadt,MarkusKlein.DDT02-01-First-timedisclosureofM3258:AselectiveinhibitoroftheimmunoproteasomesubunitLMP7withpotentialforimprovedtherapeuticutilityinmultiplemyelomacomparedtopan-proteasomeinhibitors.
4
eanG.Buchanan.EliLillyandCompany,Indianapolis,IN.LY3295668:AnexquisitelyselectiveAurora-AinhibitorforthetreatmentofcancerswithaberrationsinRB1andothercellcyclegenes.
5
FrancoisGaudet.JohnsonandJohnson,SpringHouse,NJ.DevelopmentofGPRC5D/CD3bispecificantibodyforthetreatmentofmultiplemyeloma.
6
J.RussellLipford.Amgen,Inc.,ThousandOaks,CA.DiscoveryofAMG510:AnovelcovalentinhibitorofKRASG12C,nowinaphase1clinicaltrialforpatientswithsolidtumorsharboringtheKRASp.G12Callele.
7
AndrewC.Phillips.AbbVieInc,NorthChicago,IL.ABBV-155:Afirst-in-classBCL-XLinhibitorantibodydrugconjugate.
8
SusannahD.Barbee.FivePrimeTherapeutics,SouthSanFrancisco,CA.FPT155:Afirst-in-classtherapeuticCD80-FcfusionproteinthataugmentsTcellco-stimulation.
9
NeilPegg.CellCentricLtd.,Oxford,UnitedKingdom.Afirst-in-classp300/CBPbromodomaininhibitorforthetreatmentofprostatecancerandhematologicmalignancies.
10
DennisHuszar.TakedaPharmaceuticals,Cambridge,MA.TAK-981:Afirst-in-classSUMOylationinhibitorinphase1clinicaltrialspromotesaTypeIinterferonresponseandantitumorimmunityinpreclinicalmodels.
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