Sorasasib首度破局KRAS p.G12C突變，研究更新結果刊登《NEJM》

2020-11-10 醫脈通腫瘤科

幾十年來，KRAS突變患者一直無靶向藥物可用，相關研究紛紛折戟沉沙。一度被認為是「不可成藥」靶點。2019年WCLC大會上，CodeBreak 100研究驚豔亮相，Sotorasib（AMG510）首度突破KRAS突變不可成藥困局。960mg劑量Sotorasib在非小細胞肺癌（NSCLC）中的疾病控制率（DCR）達100%。今年ESMO大會上，CodeBreak 100研究再更新肺癌隊列研究數據，DCR達91.2%。今年ASCO大會上，CodeBreak 100研究首次公布了Sotorasib在結直腸癌中的最新數據，DCR也高達76.2%。近日，CodeBreak 100研究更新結果全文發表於《NEJM》雜誌。

研究背景

KRAS突變通常與靶向治療的耐藥性和不良預後相關，但至今仍無選擇性KRAS抑制劑被批准用於癌症治療。KRAS p.G12C突變見於13％的NSCLC以及1%~3％的結直腸癌和其他癌症患者。Sotorasib是一種小分子抑制劑，可選擇性且不可逆地靶向KRAS p.G12C。臨床前研究表明Sotorasib可使KRAS p.G12C突變小鼠的腫瘤得到完全持久的緩解，但是否對KRAS p.G12C突變的癌症患者具有療效尚無研究報導，值得進一步研究探討。美國研究者開展了一項I期CodeBreak 100臨床研究，旨在評估Sotorasib在KRAS p.G12C突變的晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。

研究方法

CodeBreak 100研究是一項I期、多中心、開放標籤試驗，包括劑量遞增和擴展隊列。研究納入18歲以上組織學證實局部晚期或轉移性實體瘤患者且分子檢測攜帶有KRAS p.G12C突變及ECOG評分0-2；其中NSCLC患者既往需接受過含鉑聯合治療、靶向療法或兩者兼有；結直腸癌患者，既往需接受過兩種以上針對轉移性疾病的系統治療方案；對於非NSCLC或結直腸癌以外的實體瘤患者，既往需接受過一種以上系統治療。所有患者每天口服Sotorasib（180、360、720和960 mg）一次，每個治療周期為21天。主要終點為安全性，次要終點是藥代動力學和客觀緩解率（ORR）。

研究結果

該研究共納入129例患者，中位年齡為62歲，中位隨訪時間為11.7個月，中位治療持續時間為3.9個月；74 例（57.4%）患者持續治療3個月以上，38 例（29.5%）患者治療 6個月以上。

安全性

所有患者中未見劑量限制的毒性作用或治療相關的死亡；治療期間所有原因導致的不良事件見於125例患者（96.9%）（表1），最常見的事件是腹瀉[38例（29.5％）]、疲勞[30例（23.3％）]和噁心[27例（20.9％）]；治療相關的不良事件有73例（56.6％），其中15例（11.6％）為3或4級事件。

表1 129例患者安全性分析

有效性

Sotorasib在不同瘤種中的療效見表2。

表2 Sotorasib在不同腫瘤類型中的療效

59例NSCLC患者的中位隨訪時間為11.7個月，19例達到部分緩解（PR），33例達到疾病穩定（SD）。ORR為32.2％，DCR為88.1％。所有劑量組的患者均觀察到疾病緩解，1例幾乎完全緩解（CR），靶病灶減少了100％，但非靶向病灶持續存在；接受960 mg的34例患者中，ORR為35.3％（12例），DCR為91.2%（31例）。

用藥後第6周的隨訪結果顯示，42例患者（71.2％）的腫瘤體積縮小，中位至緩解時間為1.4個月；中位緩解持續時間（DOR）為10.9個月，其中11例（57.9％）持續緩解3個月以上，6例（31.6％）為6個月以上，5例（26.3％）為9個月以上；中位SD持續時間為4.0個月；中位無進展生存期（PFS）為6.3個月（圖1）。

圖1 Sotorasib在NSCLC中的療效。A：數據截止日期（2020年6月1日）前59例NSCLC患者的至緩解時間、疾病進展時間和治療持續時間；B：腫瘤負荷變化情況；C：PFS Kaplan-Meier曲線。

125例患者中有42例結直腸癌患者，中位隨訪時間為12.8個月，3例（7.1％）患者達到PR，28例（66.7％）達到SD。DCR為73.8％，中位SD持續時間為5.4個月；接受960 mg的25例患者中，3例（12.0％）達到確認的緩解，20例（80.0％）達到疾病控制；中位PFS為4.0個月。

125例患者中有28例為其他腫瘤患者，4例患者達到PR（1例胰腺癌癌、1例子宮內膜癌、1例闌尾癌以及1例黑素瘤），17例達到SD。

結論

Sotorasib在經大量藥物治療的KRAS p.G12C突變的晚期實體瘤患者表現出良好的安全性和有效性，該藥具有較好的抗癌前景，但仍需進一步的研究探索。

參考文獻：David S Hong, Marwan G Fakih, John H Strickler, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med, 2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

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