題記：今天本公眾號迎來了第二位原創作者的加盟，期待未來有更多有價值的分享~今天陳博士帶大家一起學習隨機對照試驗中的 [意向性分析、接受治療分析和依從者分析]
作為臨床研究證據金字塔的最高級別原始研究類型，隨機對照試驗的重要性不言而喻。對於一些基本概念的深刻理解，不但有助於科研工作者開展相關的研究，而且讓臨床一線醫生更加準確全面的運用最新的研究成果指導日常診療。筆者最近恰好閱讀了兩篇相關文獻，簡單總結一下文獻的觀點並談一下自己的看法，以期拋磚引玉。
[第一部分：定義]
意向性治療分析（Intention to treat analysis）：An intention-to-treat (ITT) analysis of the results of an experimentis based on the initial treatment assignment and not on the treatmenteventually received. ITT analysis is intended to avoid various misleadingartifacts that can arise in intervention research such as non-random attritionof participants from the study or crossover. ITT is also simpler than otherforms of study design and analysis because it does not require observation ofcompliance status for units assigned to different treatments or incorporationof compliance into the analysis. Although ITT analysis is widely employed inpublished clinical trials, it can be incorrectly described and there are someissues with its application. Furthermore, there is no consensus on how to carryout an ITT analysis in the presence of missing outcome data. 即患者完成隨機分組後，不論之後選擇退出試驗還是調換到另一組，在數據分析時基於他們一開始的分組。
接受治療分析（as-treated analysis）：A method of measuring the outcomes of a clinical trial in whichresults are tabulated according to the actual treatments given to the patientsrather than according to the treatments intended for the patients when theywere assigned to their arm of the study. By contrast, an analysis based on anintended treatment assignment rather than actual treatment given is called anintention-to-treat analysis. 即按照患者實際接受的治療來分析。
依從者分析（per-protocol analysis）：A per-protocol analysis is an interpretation of randomized clinicaltrial results that removes data from patients who didn't comply with theprotocol. Imagine a trial designed to test experimental drug A against standardtreatment B. If some patients drop out of the trial before investigators canmeasure the primary outcome, a per-protocol analysis wouldn't include theirresults with patients who completed treatment. 即在分析中除去那部分依從性（adherence）不足的患者。
[第二部分：優劣勢比較]
一個理想的臨床研究應當是每個患者都遵循隨機分配後的方案並且隨訪數據完整。但是在實際的實施過程中，患者可能退出試驗，換到另一個試驗組或者缺了幾次的隨訪數據。對於缺失的隨訪數據，標準做法是進行基於不同假設的敏感性分析，這超出了本文的討論範圍。對於患者的退出試驗或者換組的情況，可採用以上三種方法進行分析。
意向性分析是最為流行的辦法，因為它不破壞隨機，得出的是方案分配後的效果，反映了不同治療方案在該臨床試驗中的效果。這聽上去像個好辦法，但是這其實並不是患者或者說臨床一線醫生關心的，更像是政府或者醫保部門的工作內容。作為患者，關心的內容其實是我如果按照這個方案治療，有沒有可能改善病情。顯然意向性分析的結果會受到依從性差的患者的影響，依從者分析這個時候就可以上場了。上場前還需要做一些熱身，考慮到依從性好和差的患者的基線可能不均衡，我們需要對不均衡的基線做出校正。
通常需要考慮三方面的因素，第一就是當患者因為某些臨床原因終止治療時，我們需要將這部分患者納入分析；第二就是當我們不確定患者是否繼續接受治療時，應當將這部分患者排除；第三就是需要校正隨機前和隨機後的基線。值得注意的是我們並無辦法確保所有的重要基線都可以得到校正，因此依從者分析本質上還是觀察性研究。
[第三部分：實踐]
考慮到治療方案的複雜程度不一，我們需要使用不同的手段來處理，這裡筆者由簡到繁介紹一下。
第一類，在基線時發生的單次幹預並且幾乎所有患者的依從性都很好。大多數外科手術就屬於這類，舉個例子，腰椎間盤凸出的患者接受傳統手術 vs 微創手術。這個時候使用意向性分析即可，因為意向性分析和依從者分析的結果一致。
第二類，在基線時發生的單次幹預但患者的依從性不好。比如說患者被隨機分為被邀請參加乙狀結腸鏡篩查 vs 不被邀請，此時就需要考慮到有部分患者會拒絕邀請，因此單純的意向性分析就不夠了。在使用依從者分析時，值得一提的是，我們需要考慮到有一些重要的基線因素可能存在缺失。比如在進行心血管疾病的研究時，沒有收集到詳細的吸菸史和鍛鍊習慣等生活方式相關的基線風險。此時，如果進行傳統的t檢驗，卡方檢驗或是對於既有基線進行校正的回歸，得出的結果很可能是有偏倚的。這裡推薦使用的工具變量分析。簡單解釋一下什麼是工具變量。以最簡單的回歸來舉例，Y = BX + C。這裡Y是因變量，X是自變量，B是參數，C是誤差項。為了得到準確的Y，我們需要使得X和C不相關。當存在未被測量的重要基線時，X和C就相關了，此時的估計就不準了。工具變量起到的作用就是去除掉X中與C相關的部分，那麼我們得到的Y就準確了。
第三類，持續不斷的幹預。在這種情況下，患者的依從性一般好不了，特別是進行長期隨訪的研究。這個也很常見，高血壓患者的降壓藥使用以及糖尿病患者的降糖藥使用都是很典型的例子。我們首先要關注的是，隨機前的基線在患者接受治療後是否會被影響。如果不被影響，則與第二類的情況一致。如果受到了影響，此時需要考慮同時校正隨機前和隨機後的基線。這裡推薦使用g方法群。其中最常見的是逆概率加權，簡單的理解就是根據患者的基線因素給患者賦予一個分數，然後不同的患者會有不同的權重，最後進行綜合分析。
[第四部分：小結]
研究目標為不同治療方案在實際應用中的效果，推薦使用意向性分析。研究目標為患者按照治療方案執行後的效果，推薦使用依從者分析。根據問題複雜程度不同，可依次考慮傳統框架（t檢驗，卡方檢驗和單純校正隨機前基線），工具變量和g方法群(G methods are a family of methods that include the g formula,marginal structural models, and structural nested models)。
[參考文獻]
[1] 詹思延主編. 流行病學. 8 版. 北京：人民衛生出版社, 2017 全國高等學校預防醫學專業第八輪規劃教材
[2] DeMets DL,Cook T. Challenges of Non-Intention-to-Treat Analyses. JAMA. 2018 Dec 17.
[3] Hernán MA,Robins JM. Per-Protocol Analyses of Pragmatic Trials. N Engl J Med. 2017 Oct5;377(14):1391-1398.
[4] Hernán MA,Robins JM (2018). Causal Inference. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC,forthcoming.
作者簡介：陳凌霄，雪梨大學醫學院PhD在讀，研究領域為脊柱骨科方向、Meta分析方法學、基於資料庫的預後研究和因果推斷，R語言愛好者。