兒童視路膠質瘤的特點、治療及預後分析

北兒神外周刊

第30期

兒童視路膠質瘤的臨床特點、治療及預後分析

作者：王佳、葛明、張天蕾、彭芸、程華、施維、張楠、李少武、冀園琦、孫駭浪

本研究回顧性分析2016年1月至2019年8月首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科收治的、並經病理證實的32例兒童視路膠質瘤患者的臨床資料。32例患兒均行開顱手術治療，其中19例採用經縱裂入路，11例採用經胼胝體穹窿間入路，1例採用翼點入路，1例採用右額葉皮質造瘻入路。術後分析患者的臨床特點、治療及預後情況。其中應用彌散張量成像技術結合術中導航系統輔助手術16例。

研究結果32例兒童視路膠質瘤患兒的中位就診年齡為2歲（6個月至9歲6個月）。其中22例有眼科症狀，16例有腦積水症狀，消瘦10例。腫瘤近全切除8例，大部切除21例，部分切除3例。術後病理學結果顯示，毛細胞型星形細胞瘤9例，毛細胞黏液樣星形細胞瘤23例。術後1例行化療輔助放射治療，4例單純行放射治療，23例接受化療，餘4例患兒術後未接受化療及放療。32例患兒的中位隨訪時間為1.4年（2個月至4年），6例患兒術後出現腫瘤進展，死亡2例。

圖1 術前重建與術中導航影像 A.術前MRI結合DTI重建腫瘤及視神經，其中深藍色為腫瘤，紅色為顱內動脈重建，黃色為左側視神經，淺藍色為右側視神經 B.術中實時導航圖，顯示導航探頭已接近中腦導水管上口

圖2 典型病例的影像及病理學資料 A～C.術前頭顱增強MRI顯示，鞍上區及橋前池不規則囊實性佔位，注藥後明顯強化，合併梗阻性腦積水，腦室增寬，室旁水腫明顯；D～F.術後3年複查頭顱增強MRI，病變明顯縮小，注藥後殘餘病變無強化；G.術後病理證實為毛細胞黏液樣星形細胞瘤，世界衛生組織（WHO）Ⅰ級（HE染色×100）；H.免疫組織化學檢測提示膠質纖維酸性蛋白（GFAP）（+）（免疫組織化學染色×200）

正文

視路膠質瘤（optic pathway gliomas ,OPGs）是指起源於視覺通路或下丘腦的低度惡性膠質瘤。患者的平均發病年齡較小且多數伴有視力損害及內分泌功能改變，嚴重影響患兒生存質量[1-2]。目前國內外尚無統一的治療標準。本文通過回顧性分析2016年1月至2019年8月首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科收治的32例兒童OPGs患者的臨床資料，探討本病的臨床特點、治療及預後情況，以期為後續的臨床診治提供參考。

資料與方法

1. 一般資料：32例OPGs患兒中，男15例，女17例。患兒術前均行症狀及體徵、眼科及影像學檢查，術後均經病理證實。患兒監護人均知情同意並籤署手術知情同意書，並且本研究獲得首都醫科大學附屬北京兒童醫院醫學倫理委員會的批准（審批號：2019K382）。

2.影像學資料：32例患兒術前均行頭顱MRI平掃及增強檢查，其中16例患兒術前行彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)檢查。32例患者中，17例Dodge 分型[3]為Ⅱ型，即累及病變視交叉，伴或不伴臨近視神經結果受損；15例為Ⅲ型，即病變累及丘腦、下丘腦及其他臨近組織。21例術前合併腦積水；3例術前出現腫瘤播散。

3.手術方法：32例OPGs均行開顱手術，其中19例為經縱裂入路，11例為經胼胝體穹窿間入路，1例為翼點入路，1例為右額葉皮質造瘻入路。有16例術中應用導航技術輔助手術（圖1）；2例術前行腦室-腹腔分流術（其中1例為外院行腦室-腹腔分流術後轉至我院），1例術前行Omaya囊置入術，2例術後行腦室-腹腔分流術。

4.隨訪方法：術後對所有患者進行門診或電話及影像學隨訪。隨訪內容包臨床症狀有無改善，腫瘤有無進展和播散，患兒生存情況及死亡原因等。

結 果

1.臨床特點：32例OPGs患兒的中位就診年齡為2歲（6個月至9歲6個月）。其中22例有眼科症狀，包括視力下降、視野缺損、斜視、眼球震顫。16例有顱高壓症狀，包括頭痛、嘔吐、意識喪失、肢體抽搐等症狀。11例有下丘腦功能紊亂和其他症狀，包括多飲、多尿1例，生長發育落後10例，其中6例表現為極度消瘦的營養不良狀態。

2.手術及病理結果：32例OPGs患兒中，腫瘤近全切除8例，大部切除21例，部分切除3例。術前應用DTT結合術中導航輔助手術的16例患兒中，腫瘤大部切除12例；而未應用該技術的16例患兒中，腫瘤大部切除9例。圍手術期死亡0例。術前有眼科症狀的22例患者中，有11例術後視力有所緩解，改善率為50%。6例術前表現為極度消瘦的患兒，術後身體質量指數（body mass index，BMI）均明顯升高。術後病理學檢查結果顯示，毛細胞型星形細胞瘤9例，毛細胞黏液樣星形細胞瘤23例。

3.隨訪結果：32例患兒均得到有效隨訪，中位隨訪時間為1.4年（2個月至4年）。其中術後1例患者行化療輔助放射治療，4例單純行放射治療，23例行化療（？），餘4例術後未行化療和放療。32例患兒中，6例患兒在複查過程中發現腫瘤進展，其中3例隨著化療的進行，腫瘤再次縮小；有2例死亡病例，其中1例為術後半年因癲癇大發作後死亡，1例因腫瘤進展死亡。有15例患兒在術後存在不同程度的眼科症狀，其中11例存在重度視力受損情況；15例存在電解質、激素代謝紊亂，需要長期口服激素治療（典型病例見圖2）。

討 論

OPGs作為兒童常見的鞍區腫瘤，常因其起病隱匿且症狀多樣而難以早期診斷，就診時往往伴有嚴重的眼科或下丘腦症狀。且臨床上對於手術時機的把握及手術效果尚存在一定爭議。因此，有必要對OPGs的臨床特點、治療原則及預後情況，尤其是視力預後加以總結，以期提高對OPGs的認識。

1.臨床特點：OPGs好發於兒童而成人少見，是兒童鞍區腫瘤中最常見的腫瘤之一，部分患者病變侵及臨近視交叉的下丘腦 ，稱為視神經-下丘腦膠質瘤（optic-hypothalamic Glioma, OP/HGs）。Thomas等[3]報導OPGs在顱內膠質瘤中約佔2%，而在兒童所有顱內腫瘤中約佔3%～5%。Toledano等[4]報導在OP/HGs患者中，75%為10歲以下兒童，90%為20歲以下青少年及兒童。由於兒童表達能力有限，就診時往往腫瘤體積較大；又因為腫瘤位置較深，可累及多個重要結構，其臨床表現形式常多種多樣，包括眼科症狀、顱高壓症狀及下丘腦功能紊亂症狀等等，患兒早期常在眼科、消化內科等科室就診較長時間，經常在患兒出現顱高壓症狀時，才發現顱內佔位，這些均導致對此類疾病的早期診斷及治療難度加大[5]。

2.影像學特點：影像學上鑑別OPGs與其他鞍區佔位比較容易，在CT上常表現為低密度或等密度信號，很少伴有鈣化，囊變也較少見，增強後常明顯強化。在MRI常表現為T1等或低信號，T2為稍高信號，增強後可有明顯均勻或不均勻強化，與顱咽管瘤所不同的是，OPGs可隨腦脊液播散，增強MRI可見強化的播散灶。

3.治療原則：目前國際上治療OPGs的一線治療方法是為期1年的CV(Carboplatin + Vincristine)方案，即卡鉑聯合長春新鹼化療方案[6]。除此之外，順鉑、貝伐單抗、依託泊苷等藥物也被應於OPGs的化療之中。Sawamura等[7]應用順鉑代替卡鉑治療，認為化療效果更好，但不良反應較大。武萬水等[8]報導30例OPGs患兒，根據是否加用貝伐珠單抗分為傳統化療組(卡鉑、長春新鹼、依託泊苷,n=12)和聯合化療組(貝伐珠單抗、卡鉑、長春新鹼、依託泊苷,n=18)，結果聯合化療組的腫瘤縮小比例高於傳統化療組，且化療的不良反應並未增加，提示貝伐珠單抗可作為治療OPGs的新方法。

雖然很早就有人嘗試通過手術治療OPGs並取得了良好的效果[9]。但隨著OPGs的深入研究和化療的興起，目前手術切除已不是主流方法。Sawamura等[10]認為單純的手術幾乎無法根治腫瘤，必須輔以化療和放療才能控制，而單純化療和手術聯合化療的療效目前尚無可靠的數據對比[11-12]。2011年，小兒神經外科大會認為「當前標準的OP/HGs治療方案並不推薦手術切除，但對於某些低風險的病例可以行切除或減瘤手術」[13]。Goodden等[14]認為手術的適應證應包括：（1）視力進行性惡化，眼球突出。（2）巨大的、囊性的腫瘤，難以通過化療減少佔位效應。（3）腫瘤堵塞腦室系統導致的嚴重腦積水。（4）有下丘腦-垂體內分泌軸的損傷表現，尤其是嬰兒。對於推薦手術治療的患兒，先化療後手術還是先手術後化療應當視情況而定，手術時機應取決於腫瘤的大小、位置和症狀體徵。除此之外，已經有多項研究證實，腫瘤的切除程度與患者的生存預後及視力預後並非呈正相關性[5，15-16]。

本研究發現，無論是部分切除還是大部或近全切除，對於患兒的視力預後及腫瘤進展似乎無明顯差別，反而過度追求腫瘤全切除會導致嚴重的術後併發症。

為了明確腫瘤與視神經的解剖結構關係，同時避免過度切除腫瘤造成不必要的視力損傷。本研究將DTI技術與術中導航技術結合，DTI技術重建視神經可與頭顱MRI影像融合，從而判斷視神經與腫瘤的相對位置[17]，而神經導航技術可以利用 MRI 及 CT 等影像數據，精確確定病變位置及周圍結構，精確度可達2～4 mm[18]。在32例患者中，有16例術前應用DTI結合術中導航輔助手術，其中大部切除12例；而未應用術中導航技術的16例患兒，大部切除為9例。雖然病例數較少，但仍在一定程度上提示應用該技術可以輔助醫生更精確的切除腫瘤，同時避免不必要的視力損害。

既往放療被推薦應用於年齡＞3歲的兒童OPGs的治療，國內通常採用4 500～5 000c Gy的劑量，但多數放療科醫生認為此劑量理論上對視力影響不大。田永吉等[19]對53例兒童OPGs的臨床特點及預後進行分析，發現前期對於有手術指徵的患者，採取腫瘤大部切除加術後放療的策略，取得了良好的療效，但長期的隨訪結果還有待進一步追蹤。趙傑等[16]對14例患兒進行放療，截止至隨訪日全部患兒存活，認為放療能有效縮小腫瘤體積，並防止腫瘤腦脊液播散，但放療的安全性仍有待證實。

本次研究中接受放療的5例（其中1例為化療+放療，全部為2015年手術）患兒中，有1例近期腫瘤進展。近來，隨著越來越多的兒童OPGs放療後併發症（包括繼發性腦腫瘤、繼發性腦血管畸形、放射性腦病、嚴重的下丘腦-垂體功能異常等）的報導[20-21]。本研究推薦患兒先行化療，即使患兒＞3歲，也應儘量延遲患兒進行放療的時間。對於放療的指徵，本研究認為只有在化療效果不佳或腫瘤出現播散時，再行考慮放療。

4.預後特點：作為一種低級別膠質瘤，OPGs的總體預後較好，不同中心報導的5年生存率均在70%以上。在本研究中，腫瘤實際進展僅3例，分別為術後單純行放療者1例（1/4），術後單純行化療者1例（1/23），術後未行放化療者1例（1/4）；而術後行放化療聯合治療的1例患兒腫瘤未進展。對於影響OPGs患兒預後的因素，目前尚無統一的定論，很多學者認為術後是否行放療是影響患兒無進展生存期的重要獨立因素[16，19]。也有研究認為，年齡是影響患兒預後的最顯著因素[6，14]，＜3歲患兒的預後明顯低於＞3歲的患兒，這可能與＜3歲患兒難以接受放療有關。此外多數學者認為[15-16]，如果術前腫瘤出現播散種植，患兒的預後往往極差。

由於多數OPGs患兒可以長期生存，所以在治療過程中應重點關注患兒的生存質量，影響患兒生存質量的重要因素包括視力水平及內分泌功能。目前，國內對於OPGs視力及內分泌改變的報導較少，但避免過度切除腫瘤有助於保護患兒的視力及內分泌功能已達成共識。由於放療可能對下丘腦造成嚴重影響，故應嚴格控制放射線劑量。

綜上所述，OPGs是兒童常見的鞍區低級別膠質瘤，其臨床特點為發病年齡低、病程隱匿，以眼科症狀、內分泌改變及顱高壓症狀為主要臨床表現。其治療方式目前尚未達成共識，國際上傾向於優先應用化療，而國內多家中心報導放療是控制腫瘤進展的重要因素，但應重視其可能帶來的併發症。行手術治療應嚴格把握手術適應證，同時應注意保護視力及內分泌功能，避免過度切除腫瘤。完善術前DTI檢查有助於了解腫瘤與視神經的關係。OPGs總體預後較好，多數患兒可長期生存，故應注意儘量保證患兒的生存質量。

參考文獻略

北兒神外周刊 往期報導

《北兒神外周刊》欄目由國家兒童醫學中心-北京兒童醫院神經外科與神外前沿新媒體共同採寫製作，轉載需註明出處並保障文章的完整性。