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分子形狀是藥物化學中的基本概念，基於形狀的虛擬篩選已經成功識別出新的抑制劑。形狀用於評估候選分子與一組已知活性物質的相似性，並評估分子形狀與靶受體上結合位點形狀的互補性。
如果兩個分子具有相似的形狀，也許它們具有相似的性質。儘管相似性概念是不成熟的，但是形狀相似性已經是一個成熟的方法。基於形狀的虛擬篩選試圖確定已知的活性分子或衍生自所需結合位點的偽配體與虛擬化合物庫中最相似的分子識。
形狀相似性通常通過比對方法來評估，該方法尋求最大化兩種形狀的三維重疊，或者通過特徵向量方法，其將形狀變換成能夠有效地比較的特徵的低維向量。作為相似性計算的一部分，可以用靜電或藥效團特徵進一步注釋分子形狀。
配體3D形狀相似性已成功應用於骨架躍遷和虛擬篩選。隨著共結晶晶體結構的不斷增加，藥物靶標、晶體結構和查詢配體之間的3D形狀相似性已被用於結合姿勢的採樣和評分。搜索與結晶配體之間的形狀重疊用於靶標蛋白結合位點相關區域的構象採樣。另一種類似的方法估計了晶體學姿勢和查詢配體姿勢之間的最大體積重疊，以從分子對接中選擇可靠的構象。已經證明與晶體結構配體的3D形狀相似可以用作可行的評分方法來排序順序對接生成的姿勢選擇。
3D相似性搜索屬於基於藥效團和基於形狀或體積的方法。雖然基於藥效團的查詢為搜索提供拓撲和幾何約束。3D相似性方法面臨著容易計算和化學有意義數學函數組合生成具有代表原子空間排列的能力的挑戰。分子相似性通常通過分子之間的最大分子體積來解決，必須通過快速且穩健的分子比對算法來實現。
相似性搜索常常涉及分子比對，比對方法嘗試找出兩個分子的最佳疊合，以最大化重疊體積或特徵點之間的對應性。最大化體積重疊的主要方法是將分子形狀表示為高斯集合，採樣幾個起始點，並使用數值優化來計算局部最大值。一種替代方法是通過離散特徵來表示分子形狀，並使用點對應算法來產生進行比對。已經描述了對準過程的許多性能優化，但是相對於特徵向量方法，對準方法仍然在計算上有些昂貴。
先導化合物優化的有效工具，其中多個相似分子的快速靈活疊加對於理解SAR至關重要。
鑑定與已知結合靶標化合物的結構和形狀具有類似形狀的新化合物，如果新化合物與已知抑制劑的形狀和靜電特性相匹配，則它也可能結合。
分子形狀相似性也是分子識別的重要技術。已經進行了許多研究開發表示分子形狀的方法並量化分子之間的形狀相似性。允許在極大的化合物資料庫上進行形狀相似性檢索，如SciFinder和PubChem3D等。
形狀相似度進行姿態預測，首先將具有已知晶體結構配體的最高3D形狀相似性的配體構象放置到蛋白質結合位點中，然後通過重新分解側鏈並用蒙特卡羅進行能量最小化來提煉姿勢。
分子形狀相似性應用於虛擬篩選。形狀篩選不需要靶標晶體結構或開發SAR集合來創建可靠的藥效團模型，只需要一個已知活性查詢化合物及其構象，相對於基於分子對接和藥效團的篩選更加節省時間和資源。
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參考資料：
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