作者：閆明，高飛，朱珊珊，王蔚，中國醫科大學口腔醫學院·附屬口腔醫院綜合科
近年來，骨缺損的再生修復一直是在口腔醫學研究中的重要課題，目前臨床應用的植骨材料主要分為自體骨、同種異體骨、人工骨三大類。自體骨成骨速度快，但供量有限且發生併發症風險大。同種異體骨骨傳導性優良，但存在來源少、有免疫反應等缺點。
礦化膠原作為一種優良的人工骨材料逐漸從一眾植骨材料中脫穎而出。礦化膠原材料多由仿生學方法在體外製備而成，是一種在結構與成分上與人體骨高度相似的新型有效的人工植骨材料。礦化膠原材料促進成骨分化能力及其在體內產生的微環境變化，如影響巨噬細胞的極化方向等，都是目前研究的熱點。本文圍繞新型植骨材料礦化膠原的性質、分類及其在口腔臨床中的應用3個方面，詳細介紹了目前研究的進展。
1.礦化膠原材料的性質
1.1化學組成
天然的骨組織是複雜的生物礦化系統，具有分層結構，其基本單位是由有序、有組織的膠原蛋白和羥基磷灰石組成的礦化膠原蛋白。礦化膠原材料則是一種以膠原和羥基磷灰石為主要元素，模擬天然骨基質化學成分和微觀結構的仿生複合材料。
根據以往採用紅外光譜分析儀（FTIR）的研究發現，礦化膠原與膠原兩種膜在特徵吸收峰處基本重合，說明膠原是其主基底材料；而在羥基磷灰石特徵吸收峰處，礦化膠原膜有很強的吸收峰，說明其成分包含羥基磷灰石。同時，對礦化膠原材料樣品進行觀察，結果表明膠原和羥基磷灰石發生了吸附並產生了深層次的分子鏈之間的化學鍵合。通過FTIR研究結果驗證了礦化膠原材料與天然骨組織的微觀結構和化學組成相似。
1.2結構
結構是決定骨性能的重要因素，天然的骨組織是一種等級分層的生物礦化系統，可分為皮質骨和松質骨兩部分。皮質骨結構緻密，機械強度優良；松質骨充滿貫聯的孔隙，為細胞的增殖和遷移提供適宜的環境。礦化膠原材料在多孔結構和分層等級結構上與天然骨組織相似。首先，礦化膠原材料的多孔結構類似松質骨，有利於細胞、新生骨組織及微血管的長入，並且提供一個相互貫聯的通道，營造出骨生長的最佳環境。同時，礦化膠原材料重現了天然骨中礦化膠原的等級結構，包含有多個層次，是一種具有嚴格等級結構的三維多孔納米材料。與天然骨組織的這種相似性使礦化膠原材料除具有良好的生物學特性外，還具有接近天然骨的機械性能，可用於承重部位的骨缺損修復。
1.3性能
在結構和化學組成上，礦化膠原材料與天然骨組織非常相似，可以產生一個使骨細胞運動的良好微環境，滿足骨組織工程領域對理想支架良好的機械和生物學性能的基本要求。大量的體外和體內研究已證實，礦化膠原材料具有良好的促進骨再生的能力。
1.3.1機械特性
理想的骨替代材料必須提供能夠替代失去骨組織的初始機械強度，可以支持成骨細胞增殖分化及骨基質蛋白的表達，並且材料需要與組織本身有相似的彈性模量。礦化膠原材料具有與天然骨組織相似的等級結構和微觀結構，可以達到與骨組織相近的機械性能［（13.7±2.6）GPa］，符合骨移植材料的要求。
1.3.2生物學特性
通過FTIR結果驗證了礦化膠原材料與天然骨組織的微觀結構和化學組成相似，這也提示了其生物學特性也可能與骨組織類似。（1）生物相容性：礦化膠原材料無毒性，對人體組織、血液無不良反應，也不被人體的免疫系統所排斥，為細胞活動提供一個良好的微環境。（2）骨傳導性：礦化膠原材料的多孔結構能讓細胞、血管和新骨組織生長到材料的孔隙中並緊密結合到材料上，利於新骨組織生長。（3）骨誘導性：礦化膠原材料作為支架誘導間充質幹細胞等趨化、分化為成骨細胞，生成礦化基質和膠原蛋白，從而促進新生骨組織生長。（4）生物降解性：植入礦化膠原材料後，其被吸收在骨組織的表面和內部，同時伴有新骨的沉積，並且礦化膠原材料降解速率與新骨沉積速率是相符的。
2.礦化膠原材料的分類
與傳統骨替代材料相比，礦化膠原材料具有許多獨特的優點。隨著仿生材料越來越被接受，目前在臨床上應用的礦化膠原材料主要有以下幾種。
2.1骼金Bongold®骨替代材料
骼金Bongold®孔隙率>70%，孔徑約50~500μm，是一種由羥基磷灰石和Ⅰ型膠原蛋白合成的三維多孔材料。其模擬天然骨的礦化過程在體外合成，具有與天然礦化膠原蛋白相仿的微觀結構。骼金Bongold®有薄膜狀、海綿狀等多種規格，適用於臨床不同需求。
2.2Bio-OssCollagen®骨替代材料
Bio-OssCollagen®孔隙率>70%、孔徑約300~1500μm，是一種由10%Ⅰ型膠原蛋白和90%礦物質組成的多孔材料，具有優良的骨傳導性。臨床使用的多呈塊狀和粉末狀，適用於多種部位的骨缺損。
2.3OSTEON™骨替代材料
OSTEON™是由92%磷酸鈣和8%Ⅰ型膠原合成的複合材料，可廣泛應用於口腔臨床，包括牙槽嵴增寬、拔牙窩移植、囊腫刮除後的骨缺損修復和牙周組織缺損修復等。其具有可吸收性，能任意塑形，可滿足臨床需求。
3.礦化膠原材料在口腔臨床中的應用
礦化膠原材料是一種與天然骨組織相似的仿生骨替代材料，其在體內可作為支撐自體細胞增殖分化的骨組織工程學支架，有利於新生骨的沉積，目前在口腔臨床中廣泛應用。礦化膠原材料可根據臨床需要的不同製備出骨粉、骨水泥、薄膜、充填塞等各種規格形狀。
3.1礦化膠原人工骨粉
礦化膠原人工骨粉多具有三維多孔結構，可為血管和新生骨再生提供充足的空間，並具有獨特的膠原酶被動降解方式，逐步自體化。礦化膠原人工骨粉適用於各種小範圍骨缺損修復，如拔牙後位點保存、種植體周圍骨缺損的充填修復、牙周病造成的骨吸收修復以及上頜竇提升術後、口腔頜面部良性腫瘤切除後、囊腫刮除後的骨缺損修復等。在臨床研究中，將骨粉植入下頜骨囊腫刮除乾淨的骨腔中，並進行臨床及影像檢查。
從臨床療效來看，患者多未發生術後出血、植入材料外溢、感染等併發症，無任何毒副反應，創口可達到Ⅰ期癒合，優秀率高達90%。術後12周影像檢查顯示，骨腔緻密，植入的骨粉與附近骨融合。因此，礦化膠原人工骨粉是一種優良的骨替代材料。臨床上也有將骨粉作為牙髓室穿孔的修補材料。將根管預備清理，把配置好的骨粉和膠原液調拌後置於穿孔處，使穿孔處嚴密封閉，再於髓室內放置小棉球，氧化鋅暫封並觀察。X線片結果顯示，大多數患者牙髓室穿孔處稀疏區消失，說明礦化膠原人工骨粉是一種良好的牙髓窒穿孔修復材料。
3.2礦化膠原引導骨組織再生膜
近年來，礦化膠原引導骨組織再生膜逐漸應用於口腔臨床，主要包括牙周病或囊腫造成的骨及軟組織缺損治療、牙槽嵴增高增寬和上頜竇提升術等。礦化膠原引導骨組織再生膜獨特的雙層結構能使其屏障保護功能長達3~6個月，為硬組織生長提供充分的空間，促進骨質再生和成骨細胞增生。目前的治療中多將膜與植骨材料聯合使用，同時利用即刻種植、微創拔牙等方法，提高骨組織和牙齦的修復及再生療效。
孫翼等在犬拔牙窩內植入骼金Bongold®並覆蓋新型複合礦化膠原膜，經過3個月癒合後，觀察牙槽骨高度和寬度的變化，分析成骨效果。X線和顯微CT檢查顯示，牙槽窩內骼金Bongold®與礦化膠原膜結合後，骨小梁的結構更加趨於成熟和穩定，更為接近原有的骨小梁結構。
3.3礦化膠原充填塞
礦化膠原充填塞呈海綿狀，其結構和組成與礦化膠原人工骨粉相似，有利於新生組織的形成。同時，充填塞具有一體化成型設計，可根據臨床需要的不同選擇其規格，也可在幹態下任意塑形，適用於各種類型的骨缺損。充填塞主要應用於拔牙位點的保存，其可減慢骨吸收，保留剩餘骨量，利於後續治療；同時可減少術後止血不佳和幹槽症的發生；還可用於根尖手術和頜骨囊腫刮除等造成的骨缺損修復等。
王彥夫等通過在犬的拔牙窩內植入礦化膠原充填塞進行動物實驗研究。實驗結果顯示，複合材料植入後3個月，骨小梁體積分數增長明顯高於非植入充填塞組；且術後1個月組織學觀察顯示，充填塞的孔隙內已有大量成骨細胞移行生長，說明充填塞上成骨細胞的細胞活性更為活躍。通過掃描電子顯微鏡觀察礦化膠原充填塞材料發現，其具有網狀結構，可誘導細胞長入，利於新骨產生。
3.4其他
礦化膠原材料除上述幾種規格形狀外，還有充填仿生骨、骨泥等規格，均可供臨床使用。此外，模擬天然骨組織的礦化膠原材料可廣泛用於修復人體不同部位的各種骨缺損。目前口腔臨床中應用的礦化膠原材料還可用於骨科和神經外科等臨床研究。4展望隨著組織工程及生物科技的進步，人工植骨材料因具有良好的性能、可避免供區損傷等優勢，逐漸成為關注焦點。礦化膠原材料作為優良的骨替代材料，廣泛應用於臨床各個方面。
本文就礦化膠原材料的仿生學製備方法、結構、合成機制、性能及其在口腔臨床中的應用等方面做一綜述，其仿生學方法製備及在體內產生的微環境變化等是目前的研究熱點。但礦化膠原材料在許多方面仍需改進，如生物力學性能、等級結構和生物降解性等。進一步研究應著重探討不同表面形貌、晶粒大小的礦化膠原材料對機體產生的不同效果，來增加材料的生物學活性，從而利於骨組織的再生，提高其使用價值。雖然多種礦化膠原材料已經商業化並應用於口腔臨床，但仍需長期隨訪來確定其療效。
來源：閆明,高飛,朱珊珊,王蔚.礦化膠原材料及其在口腔臨床中應用研究進展[J].中國實用口腔科雜誌,2019(04):245-248.
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