自噬-溶酶體途徑是降解和回收細胞成分的高效方法，包括有毒蛋白的聚集體和受損的細胞器。2020年2月，香港浸會大學Min Li團隊在Aging Cell上發表了一篇發現一種新的TFEB(靶向轉錄因子EB)激活劑薑黃素類似物C1，且有望成為預防或治療AD藥物的文章。文章認為TFEB是自噬溶酶體途徑重要的調節劑，而薑黃素類似物C1可直接結合併激活TFEB，增強自噬和溶酶體活性，減少APP、APP C末端片段、Aβ和tau聚集體，從而改善突觸和認知功能。
01C1激活TFEB，促進磷酸化tau聚集體的降解，改善P301S小鼠運動功能
作者首先發現，經過C1處理的P301S鼠模運動能力改變，由此檢測鼠腦p-tau、總tau等水平，結果表明C1主要減少鼠模腦中不溶性tau聚集體。進而從分子水平探究其作用機制，結果表明C1處理可激活TFEB並促進鼠模大腦自噬和溶酶體的發生，而不抑制MTOR途徑。
02C1激活TFEB，降解APP/Aβ，改善5xFAD鼠模的突觸和認知功能
經C1處理的鼠模全長APP、CTF-α和Aβ水平下降，TFEB活化，自噬增加，且沒有性別差異。同時，作者比對了薑黃素和C1的作用，發現C1在TFEB介導自噬和溶酶體影響時活性優於薑黃素。以上結果表明，C1通過促進鼠模腦內TFEB介導的自噬和溶酶體生物發生而促進APP片段的降解並降低Aβ，改善突觸和認知功能。
03C1減弱APP和tau病理，改善3xTg-AD鼠模認知功能
研究進一步探索C1對鼠模的神經保護作用。實驗表明，經過C1處理的鼠模在曠場實驗、Morris水迷宮實驗、空間探索實驗顯示出優勢，且同時確定APP、tau、TFEB和自噬分子變化。結果表明，C1通過促進TFEB介導的自噬和溶酶體生物發生，有效促進APP片段化、Aβ和磷酸化tau聚集體的降解，產生神經保護作用。
圖1. C1改善3xTg-AD鼠模的認知功能04
體外實驗進一步驗證C1的抗AD功效主要由TFEB介導。在過表達APP695的N2a細胞中，C1促進了TFEB的核易位和降低FI-APP、CTF-β。在表達P301L-tau的N2a細胞中，C1降低了總tau，此作用被溶酶體和TFEB抑制。這些結果表明，C1通過TFEB激活促進APP/CTF-β和tau的溶酶體降解。
越來越多的證據表明自噬溶酶體通路(ALP)的缺陷是AD發病的早期機理，ALP的逐步破壞可導致神經元中APP代謝物和tau聚集物的大量積聚，因此TFEB靶向調節ALP是開發治療神經退行性疾病如AD的一種新型方法。該研究系統評估了C1在AD動物模型中的神經保護作用，且證明C1可通過TFEB促進自噬和溶酶體活性，從而減弱Aβ和tau，預防AD的記憶障礙。
參考文獻：
Song JX, Malampati S, Zeng Y, et al. A small molecule transcription factor EB activator ameliorates beta-amyloid precursor protein and Tau pathology in Alzheimer's disease models. Aging Cell. 2020;19(2):e13069. doi:10.1111/acel.13069
編譯作者：小飛俠 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)