腫瘤驅動基因的發現和靶向藥物的問世使腫瘤治療邁入精準靶向治療時代。肺癌的靶向治療在腫瘤領域猶如一面旗幟,不僅廣泛應用於非小細胞肺癌治療,還引領了靶向治療的發展方向。
目前,隨著新驅動基因的發現以及靶向治療藥物研發的快速發展,針對不同靶點的靶向藥物也越來越多,罕見靶點逐漸被攻克,肺癌的治療格局不斷被打破。期間,中國聲音越來越響亮地迴響在世界舞臺,中國醫學研究也更加堅實地屹立在世界科學之林。
近日,本報記者專訪了中南大學湘雅醫院肺癌診療中心主任胡成平教授。她表示,就肺癌患者群體而言,罕見靶點患者只佔一小部分,但對患者個體而言,卻是100%的不幸。因此,不應放棄針對罕見靶點的研究,應給予罕見靶點突變更多關注。
罕見突變研究熱潮來襲
肺癌患者中,有一部分人是幸運的,例如EGFR和ALK基因突變患者,因為針對他們的靶向藥物已經迭代至四代用藥;而有一部分人則遭遇雙重不幸,例如NTRK、MET基因異常患者,因為他們的基因改變靶點罕見,缺乏有效的打擊策略。人們常稱後者為肺癌「罕見患者」。
「經過十幾年的學習,我們對EGFR和ALK靶點有了一定了解,但對一些罕見靶點仍需更加深入的學習。」胡成平說。
如同胡成平所言,在針對EGFR和ALK基因突變研究熱潮後,罕見靶點研究逐漸成為新寵。
這也不難理解,因為靶向治療帶來的變化是巨大的,而且非小細胞肺癌中,發現的驅動基因的數量顯著增加,大約有2/3肺癌存在明確的驅動基因突變,[1]如果都接受對應的精準靶向治療,將徹底改變原來肺癌治療的被動局面。
通過各學術組織/機構專門組建罕見靶點學院與罕見突變協作組可以預見,在未來一段時間內,肺癌靶向藥物研發也將集中在罕見靶點,為渴望更久生存、更好生活質量的患者帶來更多希望。
罕見基因突變機制不同
據胡成平介紹,除了原發性罕見靶點突變,一代、二代EGFR-TKI靶向藥物治療後也會引發繼發性的罕見基因異常。
眾所周知,耐藥是靶向治療必須面臨的挑戰,絕大多數患者在接受EGFR-TKI靶向治療10-14個月左右會出現耐藥。[2]在針對耐藥機制的研究中,專家們發現,某些罕見基因異常不僅可能引發原發性肺癌,也是導致抗肺癌藥物耐藥的主要原因,即繼發性的罕見基因異常。
KRAS和BRAF為重要的EGFR信號通路的下遊分子,其突變與EGFR-TKI原發耐藥有明顯關係;[3]HER2擴增對EGFR-TKI耐藥患者也具有重要意義;[4]MET異常則是另一個較為常見的繼發性基因改變。
MET基因異常主要有3種:MET 14號外顯子跳躍突變、MET擴增和MET過表達。[5]胡成平介紹,MET14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌患者中發生率為3%左右,但在肺肉瘤樣癌中的發生率高達31.8%。MET原發性擴增在肺腺癌中的發生率為1%-5%;在一代/二代、三代EGFR-TKI治療產生耐藥後,約5%-21%的患者會出現MET擴增,繼發性MET擴增是EGFR-TKI耐藥的重要因素。
「這些罕見靶點雖然少見,但我國人口基數大、肺癌高發,患病人群也不小,應該給予足夠的關注。」胡成平說,在肺癌治療中,罕見靶點異常的地位正逐漸顯現。
本土創新原研靶向藥閃亮國際舞臺
隨著越來越多研究者深耕非小細胞肺癌靶向治療領域,罕見靶點如BRAF、NTRK、MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等靶向治療新突破越來越多,[6-10]為患者帶來了更多的治療選擇。
在一眾靶點各顯千秋的2020年,BRAF與MET 14號外顯子跳躍突變尤為突出。針對BRAF V600E突變的非小細胞肺癌,NCCN指南推薦了靶向治療聯合用藥方案。
針對MET 14號外顯子跳躍突變的研究更是大豐收,多個靶向藥相繼亮相,引發高度關注。
胡成平透露,不久的將來,在MET 14號外顯子跳躍突變的相關研究中,將有更多令人驚喜的治療數據公布。「期待能夠早日取得成果,填補國內MET-TKI的空白。」胡成平說。
【來源:健康報】
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