作者：劉東娟，中國醫科大學口腔醫學院口腔急診；陳謙明，四川大學華西口腔醫學院
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的口腔黏膜慢性炎性疾病，患病率為0.1%～4.0%，在口腔黏膜疾病中居第二位。該病好發於30～60歲的中年人群，且女性多於男性。臨床上，可分為網狀型、丘疹型、斑塊型、水皰型、萎縮型和糜爛型6種類型。研究發現，有1.1%的OLP會發展為口腔鱗狀細胞癌，尤其是長期糜爛的OLP病損，WHO將其列為口腔潛在惡性病變，臨床醫生應予以相應的重視。本文主要對國內外報導的OLP的發病機制、診斷與治療進行綜述。
1.OLP的病因及發病機制
OLP的病因尚不明確，但可能與遺傳因素、自身免疫、感染、精神因素等相關。（1）遺傳因素：目前發現該疾病與HLA-A3、A11、A26、A28、B3、B5、B7、B8、DR1、DRW9、HLA-DR9及Te22等相關，並已有同卵雙胞胎同時罹患OLP的病例報導。（2）藥物：OLP可由藥物引發，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、β受體阻滯劑、磺醯脲類、某些血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑等。另外，某些牙膏增味劑，特別是肉桂酸酯，也可誘發OLP。（3）口腔材料：口腔治療中使用的許多材料已被確定為OLP的觸發因素，包括銀汞、金、鈷、鈀、鉻，甚至非金屬如環氧樹脂等。（4）感染因素：流行病學數據顯示，C型肝炎病毒（HCV）感染可能是OLP的病因之一。此外，OLP被認為可能與細菌（如幽門螺桿菌）、念珠菌和病毒（如人HPV、EBV、HHV-6和HIV等）感染相關。（5）疾病：OLP可能與自身免疫性疾病如原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、潰瘍性結腸炎、重症肌無力和胸腺瘤等相關。此外，OLP也可能與糖尿病、高血壓、肝炎、甲狀腺、胃腸道疾病等有關。（6）食物過敏：食物和一些食品添加劑如肉桂醛已被證實與OLP有關。（7）精神壓力：精神壓力是OLP的誘發因素之一，OLP通常在精神緊張後發病或惡化。有研究表明，有60%的患者病情會因為精神緊張而加劇。（8）性別因素：OLP的發病可能與女性體內性激素水平有關。有研究表明，與月經周期相關的女性OLP患者血清孕酮含量低於正常女性。
OLP的發病機制尚未明確，目前認為是由自身細胞毒性CD8+T細胞介導的上皮基底細胞凋亡引發的。早期，角質細胞抗原（尚未明確，可能是自身免疫肽或熱休克蛋白）的表達或暴露，引發T細胞（主要是CD8+T細胞和少量CD4+T細胞）的募集。期間，朗格漢斯細胞或巨噬細胞等將抗原呈遞給CD4+T細胞並將其激活。隨後CD8+T細胞通過與角質細胞上的MHC-I分子或激活的CD4+T細胞上的抗原結合而被激活。激活的CD8+T細胞通過TNF-α、Fas-FasL或顆粒酶B的激活介導基底角質細胞的凋亡，最終引發OLP。此外，口腔黏膜組織中，TNF-α、IFN-γ、IL-1等細胞因子的升高及TGF-β1的降低介導了淋巴細胞的歸巢也有可能是OLP的發病機制。也有研究顯示，IL-6、IL-17可能也參與了OLP疾病的發生發展過程。
2.OLP的診斷
臨床上，對於具有典型口腔黏膜損害或同時伴有典型皮膚或指（趾）甲損害的病例，主要依據病史及臨床表現即可做出正確的診斷。對臨床表現不典型或久治不愈或疑有惡變傾向的病例，則建議及時行組織活檢，這一方面有助於確定臨床診斷，另一方面也有助於與其他口腔黏膜病相鑑別並排除惡變的可能。OLP的鏡下表現大致可概括為：角化過度或角化不全；棘層不規則變薄或肥厚；不規則伸長的上皮釘突有時呈鋸齒狀，基底細胞排列錯亂與液化變性；緊接基底細胞的結締組織內可見淋巴細胞帶狀浸潤區。此外，棘層或基底層尚可見紅染的膠樣小體。有報導指出，線狀IgA病、副腫瘤性天皰瘡等疾病的口腔損害和病理表現均可能出現類似OLP的特點，需採用免疫病理技術（如直接免疫螢光、間接免疫螢光等）進行鑑別，因此，除組織活檢外，必要時需輔以免疫病理檢查以明確診斷。
3.OLP的治療
OLP病損多呈慢性遷延、反覆波動的過程，目前尚無特效的治療方法。現主要以緩解疼痛、治癒糜爛、降低癌變潛能為治療目的。由於OLP的病因及發病機制尚不明確，在進行治療前，醫生應仔細詢問患者的病史，了解其全身情況、精神狀態、睡眠、月經狀況及消化道情況，進而根據患者狀況進行個性化治療。針對可能引發OLP或不利於癒合的因素首先給予對應處理，如消除局部刺激因素（牙結石、尖銳牙體、齲洞、銀汞充填材料等）、更換嫌疑藥物等。建議患者改掉不良生活習慣、注意睡眠、改善飲食結構、積極治療可能與OLP發病相關的疾病（如糖尿病、高血壓、肝炎、胃腸道疾病等），並加強心理疏導，緩解精神壓力等。該步驟對患者個性化對因治療十分重要，卻往往因醫患溝通不夠而忽略，應引起廣大口腔醫生的重視。
3.1藥物治療
3.1.1糖皮質激素
糖皮質激素具有較強的非特異性抗炎和免疫抑制作用，是治療OLP的一線用藥。局部應用的糖皮質激素類藥物主要有：地塞米松、曲安奈德、氯倍他索、氫化可的松、倍他米松、半琥珀酸酯等。其劑型有乳膏、凝膠、糊劑、含漱液、氣霧劑等。需要注意的是，長期局部應用糖皮質激素可能導致口腔念珠菌感染、黏膜萎縮、變脆、毛細血管擴張、消化不良等。臨床醫生應注意掌控用藥時間，避免不良反應的發生。全身應用糖皮質激素治療廣泛糜爛或頑固難愈的OLP損害時，應嚴格掌握適應證和禁忌證，首選潑尼松。我國《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》建議方案為：潑尼松15～30mg/d，1～2周。採用小劑量、短療程的給藥方案，減輕藥物的不良反應。
3.1.2免疫抑制劑
免疫抑制劑適用於糖皮質激素治療不敏感或有禁忌證或頑固難治的OLP患者，劑量宜小，注意其不良反應。
（1）硫唑嘌呤（azathioprine）：可下調T細胞功能，激活T細胞凋亡。75～150mg/d全身應用可降低糖皮質激素的用量，對於具有糖皮質激素禁忌證的患者可選用該藥，但應注意其肝臟損害、骨髓抑制等副反應。
（2）環孢素（cyclosporin）：主要是選擇性抑制輔助性T細胞的增殖和功能。有研究表明，環孢素軟膏或漱口水治療OLP具有較好的療效，可用於對糖皮質激素耐藥的OLP患者。局部應用的副反應為病損局部的短暫燒灼感。
（3）他克莫司（tacrolimus）：免疫抑制作用機制與環孢素類似，效力為環孢素的10～100倍，滲透性好，安全性較高，與環孢素相比不良反應較低。國內外均有文獻報導，局部應用他克莫司治療頑固性OLP，有較好的療效。但由於其復發率較高，並不推薦用於OLP的一線治療。
（4）吡美莫司（pimecrolimus）：是子囊黴素大環內醯胺衍生物，屬於局部非甾體免疫抑制劑。與他克莫司相比，吡美莫司的藥效更持久。目前臨床上應用的吡美莫司為1%軟膏，推薦局部應用4次/d。
3.1.3免疫調節劑
（1）沙利度胺（thalidomide）：有強大的抗炎活性和免疫抑制功能，具有良好的鎮靜作用，可以減輕瘙癢，促進睡眠，利於疾病恢復。但需注意，該藥有致畸作用，孕婦禁用；長期大量使用還可引起周圍神經病變。有報導顯示，局部使用沙利度胺治療糜爛型OLP療效顯著。全身應用沙利度胺治療OLP僅有病案報導，尚需大量隨機對照研究。
（2）左旋咪唑（levamisole）：能改善或恢復機體的細胞免疫功能，調節抗體的產生。在治療糜爛型OLP時，服用左旋咪唑150mg/d，每周3次，同時全身應用小劑量糖皮質激素，可明顯改善患者的症狀。左旋咪唑可作為糖皮質激素的輔助藥物用來治療OLP。
（3）羥氯喹（hydroxychloroquine）：可穩定溶酶體膜，抑制中性粒細胞的趨化性和吞噬功能，抑制細胞免疫和補體活性等。羥氯喹較氯喹副反應小，肝腎損害輕。可與局部糖皮質激素合用，0.1～0.2g，2次/d，療程2～4周。
（4）氨苯碸（dapsone）：可抑制多形核白細胞的遷移，具有抗炎活性。50～100mg/d對治療水皰型和糜爛型OLP有一定的作用。目前，氨苯碸治療OLP的報導僅限病案研究，尚無隨機對照試驗。
3.1.4其他藥物
（1）維A酸類（retinoids）：指維A酸的類萜酯衍生物及天然或合成的類似物，具有免疫抑制作用，可促進上皮細胞增生、分化、角質溶解等。局部應用對過角化OLP有一定的效果。0.05%維A酸乳膏外用，4次/d，療程4周；0.01%異維A酸乳膏外用，2次/d，可持續使用2月。有研究表明，與單獨使用曲安奈德漱口水治療OLP相比，曲安奈德與維生素A漱口水聯合應用治療效果更佳。
（2）抗真菌類藥物：對遷延不愈的OLP，應考慮存在白色念珠菌感染的可能性。同時，糖皮質激素類藥物的使用也會增加口腔黏膜對真菌的易感性。因此，抗真菌治療是一種必要的輔助治療方法。可使用制黴菌素或碳酸氫鈉液等含漱液，也可用制黴菌素藥膜或糊劑塗抹於患處。
（3）中草藥提取物：雷公藤多甙從雷公藤根提取精製而成，既保留了雷公藤的免疫抑制作用，又去除了許多毒性成分，是目前臨床上使用較多的甾體類免疫抑制劑。在多個臨床實驗中，單獨運用雷公藤多甙治療OLP，或與其他藥物聯用（如氯喹等），均可取得90%以上的有效率。白芍總苷是從白芍乾燥根中提取的有效成分，具有多途徑抑制自身免疫反應，抗炎、止痛、保肝作用。白芍總苷與其他藥物聯用（如曲安奈德、羥氯喹等）可有效治療充血糜爛型OLP。
3.2外科治療及其他
手術治療可去除高風險的異常增生病損，預防惡變的發生。除上述治療方法外，尚有報導利用甲氧沙林和長波紫外線的體外光化學療法、冷凍治療、微波、CO2雷射和Nd∶YAG雷射等治療方法，但由於缺乏足夠的證據，還不能作為常規方法應用。此外，放鬆、冥想和催眠對許多皮膚黏膜疾病有積極的影響，有助於鎮定和平衡炎症反應，可以改善炎症性疾病。
3.3OLP分型治療
OLP的治療需要綜合考慮病損分類、病情輕重程度、患者全身情況等因素。為此，《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》將OLP分為3種類型：無症狀非糜爛型、有症狀非糜爛型和糜爛型。（1）對於無症狀非糜爛型OLP患者，若病損局限，可不用藥，只須必要的隨訪即可。（2）對有症狀非糜爛型OLP，應根據病損特點對症治療，控制病情發展。若病損區充血明顯伴有疼痛，必要時可給予全身應用免疫抑制類藥物，並配合糖皮質激素局部應用；若病損區角化程度高伴有明顯的粗糙緊繃感，必要時可給予局部使用維A酸類藥物治療，待病情緩解後逐漸減量；若OLP患者免疫功能低，可選用免疫增強藥如胸腺素、轉移因子等藥物治療。（3）與其他類型相比，糜爛型OLP癌變率高，治療複雜。對於輕中度糜爛型OLP患者，應首選糖皮質激素局部製劑，可結合糖皮質激素局灶封閉治療。
對於重度糜爛型OLP患者，可給予全身應用糖皮質激素，並配合糖皮質激素局部應用治療。對有糖皮質激素禁忌證或療效不佳的患者，可選擇使用其他具有免疫抑制作用的藥物，如沙利度胺、羥氯喹、他克莫司等。
對上述治療方法無效的頑固糜爛型OLP，應排查並消除局部及全身潛在風險因素，必要時行組織病理甚至免疫病理檢查，排除其他疾病的可能性，並可酌情使用光化學療法、微波、雷射等方法治療。此外，OLP的治療過程中還應酌情輔以維生素、微量元素、抗菌、抗真菌及消毒防腐類製劑。
來源：劉東娟,陳謙明. 口腔扁平苔蘚的診斷與治療[J]. 中國實用口腔科雜誌,2017,10(09):518-521+525.
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